槐耳顆粒治療原發(fā)性肝癌的研究進展

王興東 雷潔瓊 李正果 竇磊英 李瑩 魏曉倩 馬小斌 張志勇

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率都居于腫瘤譜的第二位。根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范，肝癌治療方法包括手術切除、肝移植、經(jīng)導管動脈化療栓塞術、系統(tǒng)治療、放療等。隨著醫(yī)學界對肝癌治療觀念上的轉(zhuǎn)變，肝癌的治療提倡在多學科聯(lián)合診治基礎上，聯(lián)合中醫(yī)藥進行全身性的綜合治療［1］。槐耳顆粒具有活血化瘀、消腫散結(jié)之功效，現(xiàn)代中醫(yī)理論認為其具有扶正固本的抗腫瘤作用，槐耳顆粒聯(lián)合不同方法治療原發(fā)性肝癌具有較好的臨床療效。

1 槐耳顆粒的作用機制

槐耳（Tramets tobiniophila Murr.）為生長在衰老的洋槐、槐樹、青檀等樹上的藥用真菌，槐耳含有多種有機成分和10 多種礦物質(zhì)，主要成份為槐耳菌質(zhì)，包括多糖、蛋白質(zhì)、酮體、生物堿等，其活性成分為多糖蛋白（PS-T），化學結(jié)構(gòu)為6 個雜多糖和18 個氨基酸組成的蛋白質(zhì)［1］。市售槐耳相關制劑主要有槐耳顆粒和槐耳清膏，關于槐耳顆粒治療腫瘤的相關文獻報道較為常見。

槐耳顆粒的抗腫瘤作用主要包括以下幾個方面，抑制腫瘤細胞的增殖、遷移與侵襲并誘導其凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性、抑制血管生成、增強機體免疫功能、阻斷乙肝-肝細胞癌及增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性等［2］。雖然國內(nèi)外諸多研究已明確凋亡是槐耳顆粒抑制肝癌細胞的一種機制，但對其誘導凋亡的具體途徑、作用的靶點及凋亡調(diào)控機制等研究相對較少。包海東［3］觀察槐耳顆粒對肝癌細胞HepG2 及Huh7 的增殖和凋亡變化，檢測槐耳顆粒對凋亡相關蛋白（Caspase 3、PARP、Survivin、Bcl-2 家族蛋白）、MAPK和AKT/m TOR 信號通路蛋白、自噬相關蛋白表達的影響。研究表明，槐耳顆粒誘導肝癌細胞發(fā)生自噬，并抑制AKT/m TOR 信號通路和p38MAPK 信號通路起到了抑制自噬的作用，p38 MAPK 顯著影響B(tài)cl-2 家族蛋白及Survivin 表達，且Survivin 可能是其潛在的靶蛋白。

2 槐耳顆粒聯(lián)合肝動脈化療栓塞術（TACE）

席瑋等［4］將66 例晚期原發(fā)性肝癌患者分為兩組，對照組33 例，行TACE 治療并常規(guī)保肝藥物維持，治療組33 例，TACE 術后聯(lián)合槐耳顆粒治療。對兩組病例治療后的療效及生存率進行評價，結(jié)果治療組和對照組的總有效率分別為66.7%、51.5%；兩組6 個月和12 個月生存率分別為97.0%、72.7%和87.9%、60.6%，兩者統(tǒng)計學結(jié)果均具有顯著性差異?？灯G楠［5］對原發(fā)性肝癌患者行TACE 術后，采用槐耳顆粒聯(lián)合胸腺肽α1 治療，發(fā)現(xiàn)患者甲胎蛋白下降，細胞的免疫功能紊亂現(xiàn)象得到明顯的改善，二者聯(lián)合治療可為肝癌的治療提供新思路。Zhao GS 等［6］對槐耳顆粒聯(lián)合TACE和明膠海綿顆粒（GSPs-TACE）治療原發(fā)性肝癌的安全性和有效性進行評價，發(fā)現(xiàn)GSPs-TACE 與傳統(tǒng)的槐耳顆粒結(jié)合，可提高促進肝細胞損傷恢復和肝功能修復，提高免疫功能，改善肝癌患者的治療反應，提高患者的中長期生存率。華向東等［7］將TACE 與槐耳顆粒聯(lián)合，治療伴微血管侵犯病例的原發(fā)性肝癌，與單純TACE 治療組相比，槐耳顆粒聯(lián)合TACE 治療組術后3、6 和12 個月時患者的免疫功能有所提高（CD4+/CD8+比值和IL-2 水平均明顯增大），1～3 年的復發(fā)率明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義。張少華等［8］采用Meta 分析法，對TACE 聯(lián)合槐耳顆粒治療原發(fā)性肝癌進行了療效與安全性的系統(tǒng)評價，對其中876 例患者在單純TACE 基礎上聯(lián)合槐耳顆粒治療，發(fā)現(xiàn)客觀緩解率、疾病控制率、6 個月、12 個月生存率及CD4+/CD8+比值均明顯高于單純TACE 組，分析顯示TACE 聯(lián)合槐耳顆粒治療原發(fā)性肝癌，能顯著提高患者的生存率。上述研究證明，槐耳顆粒聯(lián)合TACE 治療肝細胞癌時，能夠彌補TACE 術后不足，降低肝損傷、增強機體免疫力、增加化療藥物的敏感性、提高化療藥耐藥性。

由于TACE 術后會出現(xiàn)發(fā)熱、惡心嘔吐、皮疹、腹痛等一系列不良反應，明顯降低了患者的生存質(zhì)量，而傳統(tǒng)中藥藥性溫和，采用TACE 和傳統(tǒng)中藥的聯(lián)合治療方案，在減輕化療藥物的不良反應基礎上的，亦可起到保護肝臟功能、降低TACE 治療副反應的作用［9］。馮惠崗等［10］對90 例肝癌患者行常規(guī)TACE 治療，其中45 例患者在注射甘草酸二銨的基礎上口服中藥槐耳顆粒治療，觀察肝癌TACE 術后栓塞綜合征的臨床療效，結(jié)果顯示其栓塞綜合征顯著緩解、生活質(zhì)量評分顯著增高。王冠蕾等［11］在TACE 治療乙肝肝癌患者的基礎上，聯(lián)合槐耳顆粒給予連續(xù)6 個月的治療，治療后HBV DNA 定量及Child-Pugh 評分均低于對照組。

3 槐耳顆粒聯(lián)合系統(tǒng)治療

肝癌的系統(tǒng)治療包括靜脈化療和靶向治療（索拉菲尼、瑞戈非尼、倫伐替尼）。謝龍騰等［12］對比槐耳顆粒聯(lián)合順鉑與單獨使用順鉑抑制HepG2 細胞的增殖時，表明兩者聯(lián)合應用對細胞的抑制作用更強，抑制程度呈時間和劑量相關，當用藥48h 后達到最大抑制程度；并證實槐耳顆粒能抑制PI3K/Akt 信號通路，最終激活肝癌細胞自噬。張正光等［13］研究了槐耳顆粒對索拉菲尼治療肝癌細胞產(chǎn)生耐藥性的作用機制，發(fā)現(xiàn)槐耳顆粒能抑制耐藥肝癌細胞BEL-7402/S 的活性，部分逆轉(zhuǎn)其對索拉菲尼的耐藥，其耐藥逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為2.08，下調(diào)BEL-7402/S 細胞中 HIF-1α 的 mRNA 水平，最終降低HIF-1α 和 VEGF 的蛋白表達水平。唐亦非等［14］觀察113 例晚期肝癌患者，其中治療組57 例患者口服甲苯磺酸索拉非尼片的基礎上口服槐耳顆粒，對比治療組和對照組的臨床有效率（68.42%＞46.43%）、臨床控制率（87.72%＞64.28%）和1 年生存率（77.19%＞57.14%），兩組差異具有統(tǒng)計學意義。治療后兩組患者VEGF、ALB、AFP 水平及IBI 評分顯著降低，KPS 評分顯著升高，與同組治療前比較和對照組治療后比較差異均具有顯著性。治療期間槐耳顆粒不良反應發(fā)生率低于對照組（5.26%＜19.64%），由此可見，槐耳顆粒聯(lián)合索拉非尼治療對晚期肝癌的治療，具有顯著的臨床療效。

4 槐耳顆粒聯(lián)合其他治療方法

為了克服TACE 在原發(fā)性肝癌治療中存在的諸多局限性，現(xiàn)醫(yī)學界對原發(fā)性肝癌多采用多學科綜合序貫治療的方法，以此來提高治療效果的指數(shù)。袁林等［15］將60 例肝癌患者分為兩組，采用體部伽馬刀聯(lián)合槐耳治療原發(fā)性肝癌，其中治療組在單純體部伽馬刀治療基礎上加服槐耳顆粒，觀察患者免疫功能的變化情況發(fā)現(xiàn)，治療組患者 T 細胞、NK 細胞、TER、RBC-C3bRR均較治療前明顯升高，治療1 個月時患者免疫功能明顯增強并達到高峰，表明患者行伽瑪?shù)吨委? 個月后時免疫功能逐漸下降，此時給予槐耳顆粒能明顯提高患者的免疫功能。劉也夫［16］采用射頻消融微創(chuàng)方法聯(lián)合中藥槐耳顆粒治療原發(fā)性肝癌時，將61 例原發(fā)性肝癌患者隨機分為治療組（31 例）與對照組（30 例），兩組患者均行射頻消融微創(chuàng)治療，在此基礎上治療組加服槐耳顆粒，治療組生存質(zhì)量提高率和瘤體完全壞死率分別為80.6%、80.6%，對照組分別為16.7%、50.0%，均明顯高于對照組；治療組骨髓抑制程度為22.6%，明顯低于對照組53.3%，結(jié)果表明槐耳顆粒聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌，能夠提高患者的生存質(zhì)量，減輕骨髓抑制程度并促進瘤體壞死程度。

5 小結(jié)

早期關于槐耳顆粒治療乳腺癌、肺腺癌、胃腺癌等的相關文獻報道較為常見，槐耳顆粒治療原發(fā)性肝癌的臨床療效在醫(yī)學界也已被證實［17，18］。自我國著名肝臟病學家陳孝平院士團隊發(fā)表文章證實槐耳制劑能有效減低肝細胞癌的術后復發(fā)率，并延長患者的總生存率［19］以來，使得對槐耳的抗腫瘤研究進入了一個新的高度。

槐耳顆粒除了具有直接的抗癌作用外，還具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的功效，但目前關于槐耳化學及活性成分的研究中，多為槐耳多糖的相關報道，對槐耳化學成分的系統(tǒng)研究非常少，相關文獻報道也較少。宋金同采用［20］現(xiàn)代色譜分離分析技術，對槐耳的95%乙醇提取物進行了系統(tǒng)的化學成分分離，鑒定出1 個糖苷類和4 個甾體化合物，結(jié)構(gòu)分別是adenosine（腺苷）、ergosterol（麥角醬醇）、daucosterol（胡蘿卜苷）、ergosta-7，22-dien-3β-ol、22-3β-hydroxystigniast-5，22-dien-7-one。蘇偉等［21］采用分光光度計法對槐耳醇提物中多酚、黃酮、黃酮醇和酚酸的含量進行了測定，發(fā)現(xiàn)其對α-淀粉酶具有一定的抑制作用，進一步證實槐耳醇提物具有較強的抗氧化能力和高效的降血糖能力，為開發(fā)其藥用功效進一步提供了參考，由此可見對于槐耳更深更廣的開發(fā)利用還具有廣闊的研究價值。