原發(fā)性膽汁性膽管炎治療現(xiàn)狀

張鑫赫 綜述，田昊宇，李異玲 審校

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是由于自身免疫反應導致的肝內(nèi)小膽管破壞和肝內(nèi)膽汁淤積而引起的一種慢性自身免疫性肝病。本病在中老年女性中好發(fā)，血清堿性磷酸酶(ALP)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高[1]，血清抗線粒體抗體(AMA)陽性，約50%患者存在抗核抗體(ANA)陽性。一般，有15%～40%PBC患者血清AMA陰性，其中ANA陽性率高達85%，抗SP100和抗GP210也可陽性。乏力和皮膚瘙癢是最常見的臨床表現(xiàn)[2]。一旦出現(xiàn)瘙癢，疾病進展快。PBC的發(fā)生是在遺傳因素與環(huán)境因素共同作用下發(fā)生的自身免疫反應導致的疾病，可因膽汁酸毒性和膽管周圍炎導致肝臟纖維化、肝硬化和肝細胞癌。本文綜述了目前治療PBC的藥物和非藥物措施。

1 藥物治療

1.1 熊去氧膽酸(UDCA) UDCA能夠增加膽汁的分泌，減輕膽管和肝細胞的損害，發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，是目前治療PBC唯一的一線藥物。除了改善PBC患者的肝生化指標，UDCA還能起到抗纖維化作用，但是詳細的作用機制還不清楚。最新的一項大鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)UDCA通過抑制肝星狀細胞產(chǎn)生膠原蛋白并抑制自噬和細胞活性而發(fā)揮抗纖維化作用[3]。盡管UDCA能夠改善PBC患者的預后，但是約40%患者對UDCA治療無應答或應答較差。UDCA的應答標準有巴塞羅那、巴黎、鹿特丹和梅奧標準，其中巴塞羅那標準為UDCA治療1年后血清ALP降低40%或降至正常，巴黎標準為UDCA治療1年后血清ALP<3 ULN，AST<2 ULN，膽紅素≤1 mg/dL，而UK-PBC評分和GLOBE評分是UDCA應答常用的應答預測模型。究竟哪些因素與UDCA治療應答反應有關呢？大量文獻證實男性比女性相關癥狀少、診斷時間長、應答低、預后差，可能與男性自主癥狀和疲勞程度低于女性有關[4]。發(fā)病年齡也是另一個影響治療應答的自身因素。發(fā)病年齡小于45歲者應答率較低[5]。肝功指標中ALP和膽紅素與UDCA應答息息相關[6]。膽紅素升高說明膽汁排出通道受阻。大部分銅通過膽汁排除，銅在肝臟內(nèi)長時間停留可能與治療后膽紅素應答率差有關。大部分PBC患者為自身抗體AMA陽性，但是隨著對PBC認知的加深，越來越多的患者是AMA陰性PBC，其中抗gp210陽性往往與UDCA低應答密切相關[7]。最近韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)在血細胞分析中，中性粒細胞與淋巴細胞比值大于2.46會導致低UDCA應答，這可能是因為其比值與全身炎癥反應相關[8]。亞臨床期PBC指AMA陽性而生化指標正常的患者，這部分患者是否需要UDCA治療尚未達成共識，支持者認為UDCA不僅可以改善生化指標，而且可以延緩組織學進展，UDCA能夠提高無肝移植生存率，早期治療應答率高，預防治療能減少肝移植后PBC復發(fā)，而反對者認為亞臨床期病情進展較慢，且UDCA對于生化正常的患者治療效果不明顯。對UDCA應答不良或不應答的PBC患者被稱為難治性PBC。目前認為，有許多原因可導致難治性PBC，包括UDCA使用的劑量、生產(chǎn)廠家、合并用藥、患者的飲食、依從性和環(huán)境等諸多因素，還可能有患有PBC-AIH重疊綜合征、同時合并有其他病毒性肝炎，如HBV/HCV感染、血脂異常、同時存在的脂肪性肝病、合并有遺傳或代謝性肝病、同時伴有多種自身免疫性疾病、晚期PBC等。這些患者除了改變UDCA的治療劑量外，最主要是通過二線藥物以及其他非藥物方法進行治療。

1.2 貝特類藥物 貝特類藥物通過與PPARα受體結合，減少白細胞激活劑和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，參與PPAR介導的抗炎和免疫調(diào)節(jié)過程[9]，減輕膽管的損傷，改善膽汁酸代謝。應用于PBC二線治療的貝特類藥物主要有兩種，即非諾貝特和苯扎貝特。苯扎貝特可與PPAR三種同工型受體結合，而非諾貝特只激動PPAR-α[10]。Dohmen et al[11]早期對9名PBC患者進行為期12周的非諾貝特治療，結果顯示ALP、GGT和IgM等指標顯著降低，表明非諾貝特可能對PBC患者治療有效。隨后大量的臨床試驗研究證實非諾貝特可以應用于對UDCA不應答的PBC患者[12，13]。在兩項meta分析中[14，15]，通過對更大數(shù)量人群的分析證實非諾貝特100～200 mg.d-1與UDCA聯(lián)合治療可以改善PBC患者生化指標。同樣，也有大量的研究證實UDCA聯(lián)合苯扎貝特可以作為PBC患者的二線治療[16-18]。最近的一篇meta分析[19]表明兩者聯(lián)合可以改善患者生化指標和瘙癢評分，但是并不會減少不良反應和病死率。苯扎貝特治療的主要終點是完全生化應答，定義為24個月時血清總膽紅素、ALP、GGT、Alb和INR正常。Dohmen et al[20]對非諾貝特與苯扎貝特的療效進行了比較，結果發(fā)現(xiàn)相對于苯扎貝特，非諾貝特更能顯著降低患者LDL和尿酸水平，因此非諾貝特降低患者心血管和腎衰竭事件可能優(yōu)于苯扎貝特。除此之外，使用非諾貝特要注意監(jiān)測潛在的肝損傷和腎毒性[21]，使用苯扎貝特要注意瘙癢加重、胃腸道不適等不良反應[22]。貝特類藥物對患者的肝組織學影響并沒有太多的報道，需要進一步探索。

1.3 免疫抑制劑 UDCA與免疫抑制劑的聯(lián)合治療主要應用于PBC-AIH重疊綜合癥的患者[23]。目前，免疫抑制劑有皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤和霉酚酸酯，但是它們的效果并不是很理想[24]。布地奈德是第二代腎上腺皮質(zhì)激素的代表藥物，比潑尼松作用效應強且不良反應少，通過促進膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白AE2的表達減輕膽汁淤積。最早于1999年[25]，Leuschner et al進行了為期2年的前瞻性雙盲試驗，研究結果表明UDCA與布地奈德聯(lián)合使用組相比于UDCA加安慰劑組IgM和肝酶指標顯著降低，但是骨密度卻顯著減少，該結論在Angulo和Pagan B的研究中也有相似的報道[26，27]。隨后，Hempfling et al詳細地探討了布地奈德的使用方法，與I/II期試驗患者相比，IV期患者使用布地奈德更容易發(fā)生門靜脈血栓等不良反應，因此得出結論：布地奈德更適合早期PBC患者，不適合肝硬化性PBC患者[28]。在肝臟組織學上，UDCA與布地奈德的聯(lián)合使用也可以改善患者肝臟炎癥和纖維化程度[29]。但是，在使用布地奈德過程中要密切監(jiān)測患者骨密度，許多研究都顯示布地奈德容易降低骨密度，在Rautiainen H的隨機試驗中也證實兩者聯(lián)合使用可能會降低股骨頸和腰椎的骨密度[30]。

1.4 奧貝膽酸(OCA) OCA是鵝去氧膽酸的衍生物，在2017年5月被批準應用于臨床患者的二線治療[31]。OCA發(fā)揮作用的主要機制為：(1)抑制膽汁酸合成。OCA是法尼醇X(FXR)受體激動劑，通過與FXR受體結合能夠誘導產(chǎn)生一種異二聚體伴侶和腸激素FGF19。該異二聚體伴侶能夠抑制CYP7A1激活因子，而FGF19和FGF受體4結合能夠抑制CYP7A1 mRNA水平，兩者均可以下調(diào)膽汁酸合成的主要酶系，如細胞色素P450，減少膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)換，抑制膽汁酸的合成；(2)促進膽汁酸排出。FXR受體激活誘導產(chǎn)生的異二聚體伴侶可以誘導膽鹽輸出泵和MDR 2/3，促進共軛膽汁酸的釋放[32]；(3)抑制膽汁酸的腸肝循環(huán)。OCA激活回腸的FXR，能夠下調(diào)轉(zhuǎn)運蛋白，降低腸上皮對膽汁酸的重吸收，增加門脈循環(huán)的分泌[33]。Hirschfield et al[34]使用雙盲法對165名PBC患者進行II期臨床試驗，隨機將患者分為安慰劑及OCA 10 mg.d-1、25 mg.d-1、50 mg.d-1四組，所有患者保持原有UDCA用量，研究者記錄分析了3個月后患者病情變化，研究結果表明，在OCA 10 mg.d-1、25 mg.d-1、50 mg.d-1三組中ALP分別降低了24%、25%、21%，下降幅度顯著大于安慰組，各組均在3個月末時降低幅度最大，且與安慰組相比各個OCA組ALT、GGT、膽紅素也明顯降低。瘙癢是奧貝膽酸使用最常見的副作用，OCA組瘙癢的發(fā)生率明顯高于安慰組，且隨著使用劑量的增加，瘙癢發(fā)生率也隨之增加，由此可見5倍大劑量OCA組的療效并沒有優(yōu)勢且副作用更大。該研究發(fā)現(xiàn)奧貝膽酸會降低膽固醇和HDL水平，可能對PBC患者的心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護作用。Nevens F et al[35]同樣采用雙盲法對217名患者進行為期12個月的III期臨床試驗，患者被分成OCA 10 mg.d-1、OCA 5～10 mg.d-1、安慰組三組，研究結果與Hirschfield的結果基本一致，相對于安慰劑組，各個OCA組ALP、GGT、ALT、AST和膽紅素等肝功指標顯著降低，但是瘙癢發(fā)生率顯著增加。除上述相似結論之外，該III期試驗還發(fā)現(xiàn)，OCA可以通過降低IgM、CRP、白介素-12、TNF-α等因子來調(diào)節(jié)患者免疫和炎癥反應。奧貝膽酸不會加重患者肝臟纖維化水平，該結論在Bowlus的試驗中得到更準確嚴謹?shù)淖C實，Bowlus[36]對17例PBC患者進行為期3年的OCA治療，通過肝活檢表明OCA使71%患者的纖維化情況得到改善或穩(wěn)定，也使大部分患者膽管減少丟失和界面性肝炎的情況好轉(zhuǎn)。奧貝膽酸的治療終點為ALP<1.67 × ULN和/或膽紅素<2 × ULN。OCA可單獨應用，也可與UDCA聯(lián)合應用，初始劑量為5 mg，根據(jù)耐受情況6個月后可增至10 mg。

1.5 ?；切苋パ跄懰?TUDCA) TUDCA是由熊去氧膽酸的羧基和?；撬岬陌被撍纬傻慕Y合型膽汁酸，親水性強，能夠降低膽汁酸毒性并保護肝細胞免于凋亡[37]，被FDA批準應用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎。Ma et al[38]對TUDCA和UDCA的療效進行了比較，結果發(fā)現(xiàn)兩者在降低PBC患者生化指標上同樣有效，但是TUDCA似乎比UDCA更能緩解患者的瘙癢表現(xiàn)。除此之外，有研究者[39]發(fā)現(xiàn)在膽汁淤積性肝病的小鼠模型，TUDCA能使CHOP表達降低，減輕CHOP誘導的細胞凋亡，從而使肝臟纖維化程度顯著降低。然而，TUDCA是否能同樣抑制PBC患者的肝臟纖維化進程需要進一步的試驗探索。

1.6 中藥 除了傳統(tǒng)的西藥治療外，中國研究者們試圖用中醫(yī)理論解釋PBC并且探索中醫(yī)治療是否有效。中醫(yī)理論認為PBC最主要的證型是肝郁脾虛，在Chen et al研究發(fā)現(xiàn)中藥與UDCA結合治療在降低GGT和TBIL方面明顯優(yōu)于UDCA單獨治療，并能夠提高患者UDCA 1年應答率[40]。因此，中藥與西藥聯(lián)合治療是否能廣泛應用，需要更規(guī)范的試驗設計和更大規(guī)模的人群試驗。

2 非藥物治療

2.1 生物療法 利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，通過選擇性的消除B細胞來治療自身免疫介導的肝病[41]。在以往的研究中，利妥昔單抗能夠明顯減少自身抗體的產(chǎn)生，對肝功能恢復卻作用有限[42]。最近，專家們致力于研究利妥昔單抗是否能治療PBC引起的疲勞反應，在最新的一個2期隨機對照試驗中，研究結果發(fā)現(xiàn)兩組都能使疲勞程度降低，但是差距并沒有統(tǒng)計學意義，因此并不能說明利妥昔單抗能夠治療PBC引起的疲勞[43]。

2.2 間充質(zhì)干細胞(MSC) MSC是很有潛力的治療PBC的方法，治療機制目前有以下幾種：(1)通過PGE2、NO和IDO途徑抑制T細胞的生成并促進其凋亡[44]；(2)在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)MSC可以通過Gal-9減少Th1和Th17的產(chǎn)生而啟到抗炎作用[45]；(3)肝內(nèi)膽管上皮自噬功能失調(diào)是PBC主要的發(fā)病機制，MSC可能通過抑制STAT3活性來調(diào)節(jié)肝內(nèi)膽管上皮的自噬功能[46]；(4)骨髓間充質(zhì)干細胞也可以抵抗肝臟纖維化進展[47]。MSC治療PBC的臨床療效和安全性需要大量隨機試驗的探索和研究。

3 其它

一些PBC患者需要一些輔助的治療來處理患者的肝外表現(xiàn)?？紒硐╀@、阿片受體拮抗劑納曲酮和利福平可以用來改善患者的瘙癢表現(xiàn)。若治療無效，可以選擇紫外線照射、血漿置換和體外白蛋白透析或經(jīng)鼻膽管引流等。PBC患者可以通過補充鈣和維生素D來預防骨質(zhì)疏松，對于已經(jīng)發(fā)生骨質(zhì)疏松的患者，可以使用二膦酸鹽類如阿侖磷酸鈉治療。針對疲勞的表現(xiàn)，目前并沒有確切的藥物治療，需要依靠患者自身足夠的睡眠、規(guī)律的鍛煉和健康的飲食來改善。還有一部分患者會出現(xiàn)脂溶性維生素缺乏，可能出現(xiàn)以下表現(xiàn)：凝血酶原時間延長，可注射維生素K1，直至其正常；維生素A缺乏導致夜盲，可口服維生素A；維生素E和維生素D缺乏，可口服補充。

4 總結

綜上所述，原發(fā)性膽汁性膽管炎的一線藥物仍為UDCA。使用后需要判斷是否應答。若應答則需要終身服用，若不應答則需加入二線治療，如激素或免疫抑制劑、奧貝膽酸和貝特類藥物，但是，對于失代償期肝硬化患者不推薦使用奧貝膽酸和貝特類藥物，同時一些非藥物的新型治療需要進一步深入探討。