心房顫動(dòng)合并慢性腎臟病的相關(guān)臨床研究進(jìn)展

吳毅綜述 何艷審校

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是目前常見的心律失常，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發(fā)病率隨著年齡的增長呈上升趨勢，二者本身存在互相促進(jìn)的關(guān)系，因此心房顫動(dòng)合并慢性腎臟病的患者愈發(fā)常見。與此同時(shí)，心房顫動(dòng)和慢性腎臟病都可增加血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，同為卒中及血栓栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)因素，合并2種疾病患者的缺血性卒中、出血及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此該類患者的治療對臨床醫(yī)生而言是嚴(yán)峻的考驗(yàn)?，F(xiàn)對AF合并CKD患者的流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、治療等方面進(jìn)行綜述。

1 心房顫動(dòng)、慢性腎臟病的流行病學(xué)

1.1 國外研究 世界范圍內(nèi)AF的患病率正逐步上升,總體來看，2010年AF的預(yù)計(jì)人數(shù)為3 350萬，包括2 090萬男性和1 260萬女性，發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率和患病率較高,全球女性AF相關(guān)病死率較高[1-2]。Hill等[3]對全球人群進(jìn)行評估后，預(yù)測CKD 1～5期患病率為13.4%，3～5期為10.6%。CKD分期為：1期3.5%，2期 3.9%，3期 7.6%，4期 0.4%，5期 0.1%。目前眾多研究指出，AF與CKD存在相互促進(jìn)關(guān)系，兩者之間互為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Suwanwongse等[4]研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者發(fā)生AF后的終末期腎病(ESRD)每年發(fā)生率為11.8/100，而未發(fā)生AF的CKD患者每年為3.4/100,同時(shí)Alonso等[5]研究表明，CKD患者的AF發(fā)生率明顯高于一般人群。Wetmore等[6]報(bào)道，年齡<55歲的CKD患者AF患病率高于一般人群10倍，但在60歲以上的患者中AF患病率最高。Watanabe等[7]對235 818例受試者隨訪6年，估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30 ml·min-1·1.73 m-2者AF患病率增加57%，而eGFR為30～59 ml·min-1·1.73m-2者AF患病率增加32%。

1.2 國內(nèi)研究 Li等[8]對19 363例受試者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，199例被診斷為AF，AF的年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率男性為0.78%，女性為0.76%。在年齡<60歲的受試者中，AF的患病率男性為0.41%，女性為0.43%；年齡≥60歲的男性和女性AF患病率均為1.83%。Xing等[9]研究我國東北地區(qū)人群顯示AF總患病率為1.1%，隨著年齡的增長急劇增加，且AF在男性中比女性更為普遍，城鄉(xiāng)之間的差異并不顯著。同時(shí)由于我國人口基數(shù)較為龐大，CKD也給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Zhang等[10]對我國人群進(jìn)行研究顯示，CKD的患病率為10.8%，表明我國有近1.2億成人患有腎臟疾病，同時(shí)我國3期CKD患病率為1.6%，相比于歐美國家較低。針對AF合并CKD的患病率，目前國內(nèi)報(bào)道尚不完善。

2 心房顫動(dòng)與慢性腎臟病的相互關(guān)系

2.1 AF導(dǎo)致CKD AF影響CKD的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面。AF促進(jìn)全身炎性反應(yīng)，與CKD患者ESRD的進(jìn)展密切相關(guān)[11-12]。考慮到AF還可誘導(dǎo)心肌內(nèi)的纖維化[13]，與此同時(shí)，可能通過全身性促纖維化傾向(盡管沒有明確的證據(jù)證明這一機(jī)制)在腎臟內(nèi)被激活，從而影響腎臟功能。心臟的不規(guī)則跳動(dòng)會(huì)降低心臟射血分?jǐn)?shù)，由于機(jī)體會(huì)優(yōu)先將血液分配至主要器官，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟供血不足，影響腎小球?yàn)V過率。隨著時(shí)間的推移AF會(huì)引起左心室收縮和舒張功能下降，可通過血流動(dòng)力學(xué)改變、靜脈充血和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的激活來促進(jìn)CKD進(jìn)展[14-15]。AF也可能是血栓前病變，當(dāng)發(fā)生AF時(shí)，血液容易在心房內(nèi)瘀滯，形成易脫落的不穩(wěn)定血栓栓子，隨著體循環(huán)到達(dá)腎臟，導(dǎo)致腎微小梗死，從而導(dǎo)致腎功能不全[16]。

2.2 CKD導(dǎo)致AF

2.2.1 心臟結(jié)構(gòu)：CKD可激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，易引起機(jī)體慢性液體超負(fù)荷(前負(fù)荷)和動(dòng)脈僵硬(后負(fù)荷)，進(jìn)而導(dǎo)致左心室肥厚、左心房增大和心室舒張功能障礙[17]。同時(shí)CKD患者隨著腎功能下降，促炎標(biāo)志物如CRP、纖維蛋白原和IL-6濃度逐漸升高，慢性炎性狀態(tài)促進(jìn)白細(xì)胞活化和心房重構(gòu)[18]。Amdur等[19]發(fā)現(xiàn)IL-6是既有AF(高6倍)和發(fā)生AF(高2倍)的強(qiáng)烈獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mehta等[20]隊(duì)列研究表明，繼發(fā)于CKD的血磷、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)23和維生素D水平異常可改變心臟結(jié)構(gòu)。FGF23可能通過激活心肌成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)4誘導(dǎo)病理性左心室肥厚。以上多種因素所致的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)通過形成折返性活動(dòng)導(dǎo)致異質(zhì)電傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致AF。

2.2.2 氧化應(yīng)激：Shang等[17]提出腎損傷引起的氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙可能與CKD患者新發(fā)AF風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Chen等[21]的研究表明尿毒癥毒素，特別是與蛋白結(jié)合的化合物，如吲哚硫酸鹽，在產(chǎn)生氧化應(yīng)激中起著重要作用。CKD可能通過吲哚硫酸鹽作用增強(qiáng)肺靜脈心律失常，從而誘發(fā)AF。

2.2.3 血管鈣化：CKD與動(dòng)脈硬化引起的血管僵硬增加有關(guān)，動(dòng)脈硬化導(dǎo)致收縮時(shí)心室后負(fù)荷增加，導(dǎo)致左心房肥大和擴(kuò)張[22],引起心臟結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而導(dǎo)致發(fā)生AF。

3 發(fā)生血栓栓塞或出血風(fēng)險(xiǎn)

AF通過多種病理生理途徑導(dǎo)致血栓前狀態(tài)或高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為血流異常、血管壁異常和血液成分異常[23]。CKD與左心房、左心耳內(nèi)血流的額外變化、內(nèi)皮損傷/功能障礙或血小板和凝血因子上調(diào)之間的關(guān)系進(jìn)一步增強(qiáng)了血栓形成的傾向[24]。除此之外，CKD本身還與導(dǎo)致血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加的各種其他因素有關(guān)，如腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)激活、慢性炎性反應(yīng)、主動(dòng)脈或血管鈣化，以及鈣磷礦物質(zhì)代謝障礙，均與腎功能障礙有關(guān)[25]。雖然CKD顯著增加了AF患者血栓栓塞癥和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但矛盾的是，CKD也會(huì)增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。出血事件風(fēng)險(xiǎn)增加的病理生理原因顯然是多因素的。其直接原因可能是尿毒癥相關(guān)的血小板功能障礙或血小板黏附和聚集功能受損；血小板膜糖蛋白Ⅱb或Ⅲa受體活化并隨后與糖蛋白結(jié)合受損；vWF水平發(fā)生改變；一氧化氮代謝受損[26]。從外在角度看，出血傾向可能是由同時(shí)使用抗血小板藥物或非甾體抗炎藥所致。此外，ESRD患者受到頻繁的侵入性診斷和侵入性策略影響，如中心靜脈穿刺和血液透析(加上隨后頻繁的肝素暴露)，這也可能增加該類患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

4 目前治療方法

2019年AHA/ACC/HRS指南關(guān)于AF患者的管理中對華法林、利伐沙班、達(dá)比加群酯、依多沙班、阿哌沙班等5種藥物均有推薦。其中華法林作為使用已久的抗凝藥仍保持一定地位，但由于華法林具有不穩(wěn)定的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、伴有增強(qiáng)血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)等不利因素，直接口服抗凝藥(DOAC)受到了越來越多的關(guān)注，大量的薈萃分析也表明，針對不同程度的CKD患者，DOAC相比于華法林有更好的安全性[27-28]。與此同時(shí)，非抗凝治療和中醫(yī)藥治療也顯示出一定的優(yōu)越性。

4.1 DOAC

4.1.1 利伐沙班：在2項(xiàng)包括利伐沙班與華法林的Rocket-AF試驗(yàn)亞組分析研究中，中度CKD患者的Rocket-AF試驗(yàn)在缺血性或出血性卒中或全身性栓塞方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.84，95%CI0.57～1.23，HR=0.82，95%CI0.25～2.69)，在大出血發(fā)生率、大出血與非大出血的比例和出血病死率比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chan等[29]發(fā)現(xiàn)服用利伐沙班的血液透析患者栓塞性卒中和動(dòng)脈栓塞的發(fā)生率與華法林比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.80，95%CI0.89～3.64)，大出血(RR=1.45，95%CI1.09～1.93)和輕微出血(RR=1.36，95%CI1.12～1.64)的風(fēng)險(xiǎn)更高。利伐沙班組因出血導(dǎo)致的病死率更高，每100人年死亡16.2人，而華法林組每100人年死亡10.2人，但這一差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義未見報(bào)道。

4.1.2 達(dá)比加群酯：Hijazi 等[30]對中度CKD患者進(jìn)行RE-LY試驗(yàn)的一個(gè)亞組分析，每天2次服用達(dá)比加群酯110 mg與華法林相比，缺血性或出血性卒中或全身性栓塞的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.78，95%CI0.51～1.21)。根據(jù)Cockcroft-Gault方程，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)降低(HR=0.40，95%CI=0.20～0.80)；然而，使用CKD-EPI方程(HR=0.45，95%CI0.19～1.04)沒有發(fā)現(xiàn)差異。同時(shí)達(dá)比加群酯150 mg每日2次治療組缺血性/出血性卒中或全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)(1.21%/年)較華法林(2.17%/年)降低(HR=0.55，95%CI0.34～0.89)，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)降低，使用Cockcroft-Gault和CKD-EPI方程的HR分別為0.31和0.38。Chan等[29]對血液透析患者研究顯示，達(dá)比加群酯和華法林在栓塞性卒中和動(dòng)脈栓塞方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI0.97～2.99)，血液透析患者發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)較高(RR=1.76，95%CI1.44～2.15)，而輕微出血的危險(xiǎn)性(RR=1.10，95%CI0.93～1.29)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.1.3 依多沙班：Bohula等[31]在Engage AF-TIMI48試驗(yàn)的亞組分析中提出，對于中度CKD患者，依多沙班相比華法林在缺血性/出血性卒中或全身性栓塞降低方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.87，95%CI0.65～1.18)，大出血發(fā)生率較低(HR=0.76，95%CI0.58～0.98)。對于腎功能嚴(yán)重下降的患者，缺乏大型試驗(yàn)研究，目前指南并不推薦。

4.1.4 阿哌沙班：Hohnloser等[32]的一項(xiàng)比較中度CKD患者阿哌沙班和華法林的研究表明，阿哌沙班的大出血發(fā)生率(3.28%/年)低于華法林(6.78%/年)(HR=0.48，95%CI0.37～0.64)，使用CKD-EPI方程(HR=0.78，95%CI0.63～0.96)的全因死亡率顯著降低，卒中或全身性栓塞顯著減少(HR=0.61，95%CI0.39～0.94)。最近的一項(xiàng)試驗(yàn)比較了阿哌沙班(5 mg、2.5 mg，每天2次)和華法林在透析依賴的AF患者中的療效。接受標(biāo)準(zhǔn)劑量阿哌沙班(5 mg)的患者發(fā)生卒中/栓塞的風(fēng)險(xiǎn)低于接受小劑量阿哌沙班(2.5 mg)和華法林的患者。標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿哌沙班患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比小劑量的阿哌沙班和華法林低，大出血的風(fēng)險(xiǎn)也比華法林低，而標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿哌沙班與小劑量的阿哌沙班和華法林相比死亡風(fēng)險(xiǎn)更低[33]。在透析依賴的AF患者中使用華法林或阿哌沙班可能是合理的，但需進(jìn)一步的研究。

4.2 非維生素K拮抗劑口服抗凝治療下的出血管理 AF合并CKD患者的口服抗凝治療中，出血事件不可忽視。以華法林為代表的維生素K拮抗劑是傳統(tǒng)的抗凝藥，發(fā)生出血事件時(shí)，在停止華法林?jǐn)z入的同時(shí)，予維生素K甚至新鮮全血、血漿或凝血酶原復(fù)合物治療。但目前隨著DOAC的使用逐漸頻繁，伴隨的出血事件成為必須解決的問題。針對部分輕微出血，可以等到抗凝血活性的DOAC效應(yīng)減弱，通過機(jī)體自發(fā)清除藥物，同時(shí)對出血部位進(jìn)行止血[34]。如果出現(xiàn)危及生命的出血或緊急手術(shù)，建議使用伊達(dá)魯珠單抗逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群[35]。在出現(xiàn)危及生命或不受控制的出血時(shí)，安卓酮阿爾法可用于逆轉(zhuǎn)利伐沙班和阿哌沙班[36-37]。以上2種藥物均已獲得美國食品及藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)[38]。

4.3 非抗凝藥物治療 AF合并CKD患者的非抗凝藥物治療主要是左心耳封堵術(shù)和速率、節(jié)律控制。在Holmes等[39]的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，使用Watchman LAA關(guān)閉裝置對AF患者行左心耳封堵術(shù)與長期華法林治療患者對比顯示，接受該裝置的患者出血性卒中明顯少于接受華法林的患者，但裝置組的缺血性卒中有所增加[40]，但排除圍手術(shù)期事件后，缺血性卒中的差異并不顯著。在心臟速率控制方面，β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和強(qiáng)心苷是可用的治療選擇。Tieu等[41]研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛似乎是最佳選擇，比索洛爾是替代方案。維拉帕米和地高辛可能需要調(diào)整劑量。在節(jié)律控制方面，胺碘酮似乎不會(huì)對生存率產(chǎn)生負(fù)面影響。然而藥物控制并不能完全滿足臨床需求，此時(shí)也會(huì)考慮導(dǎo)管消融。導(dǎo)管消融在CKD患者中治療心房顫動(dòng)的作用目前也被關(guān)注。研究表明，導(dǎo)管消融在CKD人群中可能是有效的，但腎功能障礙似乎也與心房顫動(dòng)消融后的復(fù)發(fā)有關(guān)。Takahashi等[42]發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，在386例AF合并CKD患者的心房顫動(dòng)消融后，72%的患者在隨訪1年中未發(fā)生心律失常。Chao等[43]在一項(xiàng)針對陣發(fā)性AF患者的研究中，平均隨訪25個(gè)月后，EGFR≥90 ml·min-1·1.72 m-2、Ⅱ期和Ⅲ期CKD患者的復(fù)發(fā)率分別為6.9%、14.5%和38.9%。除此之外，腎臟去神經(jīng)治療逐漸應(yīng)用，最近發(fā)表的一項(xiàng)對高血壓患者的薈萃分析得出結(jié)論，腎臟去神經(jīng)(RDN)作為肺靜脈隔離(PVI)的輔助治療，對于陣發(fā)性和持續(xù)性AF來說，可使復(fù)發(fā)性AF的負(fù)擔(dān)減少近40%[44]。Lubanda等[45]通過建立CKD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，旨在評價(jià)RDN對CKD進(jìn)展的影響，觀察到醛固酮水平較低，這表明通過干擾RAAS，RDN可能具有溫和的保護(hù)作用。如果上述結(jié)果能夠在未來的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)中得到證實(shí)，RDN通過降低AF負(fù)擔(dān)和CKD進(jìn)展，可能對合并CKD的AF患者具有很大的臨床價(jià)值。

4.4 中醫(yī)藥治療 目前對AF合并CKD患者的中醫(yī)藥治療，主要是對2種疾病分別進(jìn)行治療。臨床上中醫(yī)藥治療AF以穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊為主。杜怡雯等[46]提出穩(wěn)心顆粒通過對心肌細(xì)胞膜鈣、鉀離子通道起作用，引起動(dòng)作電位時(shí)程延長、興奮性折返減少，進(jìn)而使心室率降低，藥物轉(zhuǎn)復(fù)率增加，改善心臟結(jié)構(gòu)功能和電生理紊亂。參松養(yǎng)心膠囊可以抑制心肌細(xì)胞的多種離子通道，卓朝貴等[47]將80例心房顫動(dòng)消融術(shù)后患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊可降低心房顫動(dòng)術(shù)后復(fù)發(fā)率和延長術(shù)后平均復(fù)發(fā)時(shí)間。曹文齋等[48]通過對220例心房顫動(dòng)患者進(jìn)行研究后提出，參松養(yǎng)心膠囊可顯著改善心房顫動(dòng)患者臨床癥狀，同時(shí)降低患者血清炎性因子水平。對于CKD的治療，最近研究表明[49]，中醫(yī)藥治療可通過改善氧化應(yīng)激狀態(tài)、調(diào)節(jié)微炎性反應(yīng)狀態(tài)、減緩腎臟纖維化和抗足細(xì)胞損傷等方面延緩CKD的進(jìn)展。上述研究目前均缺乏大型試驗(yàn)驗(yàn)證，若再行進(jìn)一步研究并得到證實(shí)，中醫(yī)藥治療或許會(huì)受到更多臨床醫(yī)師和患者的青睞。

5 總結(jié)與展望

AF合并CKD患者的患病率呈增高趨勢，患者存在較高的卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)。針對AF合并CKD患者的抗凝治療主要總結(jié)如下：(1)在中度CKD患者中，與華法林比較，達(dá)比加群酯和阿哌沙班可降低卒中或全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)，而達(dá)比加群酯(110 mg，每日2次)、利伐沙班和依多沙班卒中結(jié)局比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；依多沙班和阿哌沙班顯著降低了主要出血結(jié)局，而利伐沙班和達(dá)比加群酯沒有差異。(2)在血液透析患者中，阿哌沙班(5 mg)發(fā)生卒中/栓塞的風(fēng)險(xiǎn)低于小劑量阿哌沙班(2.5 mg)和華法林的患者；利伐沙班和達(dá)比加群酯與華法林相比，大出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，而阿哌沙班(5 mg)與華法林相比大出血風(fēng)險(xiǎn)降低。與此同時(shí)，非抗凝藥物治療和中醫(yī)藥治療的應(yīng)用也顯示出一定的優(yōu)勢，但仍需要大型試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，如果能夠獲得數(shù)據(jù)支持，在未來的臨床治療中，臨床醫(yī)生和患者也會(huì)有更多的選擇，并有可能達(dá)到更好的治療效果。