輔助性T 細胞17 與白細胞介素17 在口腔黏膜疾病中的研究進展

王紫瑩， 陳曉濤

1. 新疆醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊（832000）； 2. 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院口腔科，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊（832000）

輔助性T 細胞17（T helper cells 17，Th17）是在2005 年首次被發(fā)現(xiàn)的一種新的輔助性T 細胞，其分泌促炎因子白細胞介素17（interleukin 17，IL?17），在許多自身免疫反應性疾病和炎性疾病中發(fā)揮致病作用［1］。隨著對口腔黏膜疾病逐漸深入的研究，越來越多的證據(jù)支持Th17 細胞、IL?17 與口腔黏膜疾病的發(fā)生密切相關。本文將對Th17 細胞與IL?17 在口腔黏膜疾病中的相關研究進展作一綜述。

1 Th17 細胞的分化及作用

CD4+T 細胞在不同的環(huán)境條件下接受抗原刺激，可分化為各種效應細胞群：Th1 細胞、Th2 細胞、Th17 細胞和調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞等，這些細胞群一旦識別自身抗原后，會誘導自身免疫疾病中的病損組織發(fā)生炎癥。Th17 細胞的增殖分化依賴于IL?6、IL?23、IL?1β 和轉(zhuǎn)化生長因子?β（transforming growth factor?β，TGF?β）［2］，這些細胞因子通過各自的受體激活轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）通路，是Th17 細胞分化和凋亡的關鍵節(jié)點。Th17 細胞分泌促炎因子IL?17，在健康個體的黏膜通過刺激緊密連接蛋白維持上皮屏障完整；而在局部炎癥狀態(tài)下，與口腔黏膜上皮細胞表達的受體結合，釋放相關趨化因子，刺激炎性細胞因子大量分泌，使炎性細胞浸潤病損組織，從而促進或加重炎癥反應［3］。研究顯示Th9 細胞分泌的IL?9 也可以增加Th17 細胞的數(shù)量；在抑制IL?9 分泌后，Th17 細胞及IL?17 的表達明顯減少；同時IL?9 還可以通過抑制具有抗炎作用的Treg 細胞，促進Th17 細胞的增殖，在趨化因子（C?C 基 元）配 體20（C?C chemokine ligand 20，CCL20）的誘導作用下，促使大量的Thl7 細胞浸潤到炎癥區(qū)域，產(chǎn)生或加重炎癥反應［4］。

2 IL?17 的表達及作用

IL?17 主要由IL?17A 至IL?17F 6 個配體組成，與其相應的還有IL?17A 至IL?17F 6 個受體；IL?17主要由Th17 細胞產(chǎn)生，在成骨細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞、淋巴組織誘導細胞與嗜中性粒細胞等中也有表達。研究表明，來自相同細胞的IL?17 既能通過誘導嗜中性粒細胞消除病原體起保護作用，又能誘導過度的炎癥反應，損傷組織［5］。作為促炎細胞因子，IL?17 參與許多自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發(fā)生。研究報道，IL?17已被認為是導致皮膚功能改變的關鍵細胞因子；IL?17A、IL?17C 和IL?17F 作用于角質(zhì)形成細胞，誘導多種趨化因子表達，導致中性粒細胞、T 細胞和樹突狀細胞的聚集、積累，從而促使表皮和血管增生［6］。除局部病損外，IL?17A 可單獨作用或與腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF?α）聯(lián)合誘導炎癥，其使免疫細胞聚集、纖維化，促機體C?反應蛋白（C?reactive protein，CRP）升高，從而誘發(fā)系統(tǒng)性疾病，如IL?17A 誘導血栓形成和凝血、引起心肌細胞凋亡、導致動脈粥樣硬化、高血壓和心肌病的形成［7］；也可能是肝損傷、骨破壞等［8］。

目前兩種阻斷IL?17 的方法用于皮膚臨床治療，例如使用secukinumab 和ixekizumab 進行藥物抑制IL?17A；通過broda?lumab 阻斷IL?17RA。迄今已取得了一些積極成果，并已獲批準用于銀屑病、強直性脊柱炎的治療；另外，阻斷IL?17 和TNF?α 的雙特異性抑制劑正在研制階段，主要用于由IL?17介導的相關疾病，如類風濕關節(jié)炎、銀屑病等［9］。

3 Th17 細胞與IL?17 在口腔黏膜疾病中的作用

3.1 Th17 細胞、IL?17 與口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）

OLP 是一種常見的口腔黏膜慢性炎性疾病，臨床上往往發(fā)作期和靜止期交替進行［10?11］。根據(jù)調(diào)查顯示，該病發(fā)病率為0.4%～4%；并有1.14%的幾率惡化為口腔鱗狀細胞癌［12］，但其病因和發(fā)病機制尚不明確。研究報道，OLP 患者的病損組織中Th17 細胞數(shù)量遠高于健康人群，通過對OLP 患者進行唾液蛋白質(zhì)組學分析，發(fā)現(xiàn)有17 種蛋白質(zhì)與OLP 有關，值得注意的是這些蛋白質(zhì)可以上調(diào)Th17 細胞的表達及誘導IL?17 的分泌，推測OLP 的發(fā)病原因可能與Th17 細胞、IL?17 有關［13］。OLP 患者體內(nèi)的Th17 細胞，Treg 細胞、Th17/Treg 比率及其轉(zhuǎn)錄因子視黃醇相關孤兒受體γ?t（retinoid?related orphan receptor gamma t，RORγt）和叉頭框蛋白P3（Forkhead box protein P3，F(xiàn)oxp3）也均高于健康人群，并與臨床癥狀表現(xiàn)呈正相關［14］；活化后的STAT3 上調(diào)RORγt，促使Th17 產(chǎn)生、分化、分泌其促炎因子，從而加重OLP 疾病的嚴重程度。另外，F(xiàn)oxp3 是控制免疫抑制分子表達的關鍵因素，它可以控制Treg 細胞的發(fā)育；而Treg 細胞通過分泌IL?35、IL?10 等細胞因子對Th17 細胞產(chǎn)生抑制作用；Foxp3 在OLP 患者病損組織的固有層中很容易被檢測到，表明Foxp3、Treg 細胞升高，與OLP 患者體內(nèi)Th17 細胞增多有關［15］。

IL?17 通過刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞產(chǎn)生多種細胞因子，如IL?6、IL?8、粒細胞?巨噬細胞集落刺激因子及細胞黏附分子1，致使炎癥的產(chǎn)生及加重。在OLP 患者的外周血中IL?17A、IL?22、IFN?γ 和Foxp3 的明顯升高，考慮由于IL?17、IL?22與其相對應的受體結合后通過一系列復雜的信號轉(zhuǎn)導等途徑，發(fā)揮其生物學作用，導致炎癥加劇；而IFN?γ 和Foxp3 數(shù)量的增加，則是為了抑制Th17細胞及其分泌的相關促炎細胞因子［16］。

近年IL?17 與口腔微生物之間的關系被發(fā)現(xiàn)，為探究OLP 病因提供了新思路。Li 等［17］篩選了可能與OLP 嚴重程度和免疫功能障礙相關的口腔真菌屬，其中有18 個真菌屬與IL?17 之間存在顯著的正相關，表明IL?17 可受口腔內(nèi)病原體和生物膜免疫調(diào)節(jié)成分的影響而上調(diào)，導致或加重口腔黏膜的炎癥和損傷。在治療方面，一項對OLP 患者進行12 周的抗IL?17 和抗IL?23 治療的研究發(fā)現(xiàn)患者的黏膜、皮膚、臨床癥狀得到快速改善，且在黏膜和皮膚組織中產(chǎn)生IL?17 的T 細胞，如Th17、細胞毒性T 細胞17（Tc17）數(shù)量減少［18］。

3.2 Th17 細胞、IL?17 與復發(fā)性阿弗他潰瘍（recur?rent aphthous ulcer，RAU）

RAU 又稱復發(fā)性口腔潰瘍，其病因復雜且與多種因素相關；其病損呈現(xiàn)“紅、黃、凹、痛”典型表現(xiàn)，因進食、語言、口腔衛(wèi)生不良影響患者生活質(zhì)量［19］。近年發(fā)現(xiàn)，在RAU 患者發(fā)作期，其外周血中誘導Th17 細胞分化的IL?23 及IL?17 表達水平明顯增高，提示RAU 的發(fā)病可能與Th17 細胞及IL?17 有關［20］。Ozyurt 等［21］首次發(fā)現(xiàn)相對于健康組，RAU 患者中含有更高水平的IL?17；這與Al?Samadi 等［22］報道的IL?17 在RAU 患者病變組織內(nèi)的上皮細胞中呈高表達的結果一致。IL?17 通過IL?17RA 或IL?17RE 受體刺激口腔角質(zhì)細胞，在RAU 中產(chǎn)生促炎作用。對大鼠氣道上皮感染模型進行檢測，發(fā)現(xiàn)模式識別受體Dectin?1 通路激活后可刺激IL?23 分泌，使得大鼠血清中Th17 細胞、IL?17 含量的增加，作用于氣道上皮病損組織；在RAU 患者的外周血中同樣發(fā)現(xiàn)IL?17 和IL?23 水平升高，并與病情的嚴重程度呈正相關；經(jīng)過治療后的RAU 患者除了臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)外，其血清中IL?17、IL?23水平也明顯降低。

3.3 Th17 細胞、IL?17 與白塞?。˙ehcet′s disease，BD）

BD 又稱白塞綜合征；是一種以“口—眼—生殖器”病損為特征的慢性、全身性、復發(fā)性炎癥性疾病，其病因復雜且尚不明確。隨著對BD 逐漸深入的研究，越來越多的證據(jù)表明免疫反應異常在該病發(fā)病中起重要作用。有研究者發(fā)現(xiàn)BD 患者外周血中Th17 細胞明顯增高，而Treg 細胞顯著降低，并且與T 細胞相關的miRNA 包括miRNA?25、miR?NA?106b、miRNA?326 和miRNA?93 水平顯著上調(diào)；推測Th17 細胞增加和Treg 細胞減少可能是BD 發(fā)病的相關因素；另外，Th17 細胞和相關miRNA 譜的評估可作為BD 患者預后的生物標志物和治療新方向［23］。隨后Jadideslam 等［24］發(fā)現(xiàn)BD 患者IL?17 mRNA 表達水平和血清IL?17 mRNA 水平均明顯高于健康對照組，并且炎癥活動指數(shù)與血清IL?17 水平呈顯著負相關；考慮IL?17 水平增高可導致BD炎癥加重。有學者在使用二甲雙胍治療BD 后，除臨床癥狀好轉(zhuǎn)外，其外周血中IL?17、TNF?1 水平均顯著降低［25］。另外，使用干擾素α?2a 治療BD 也取得良好療效，考慮干擾素α?2a 的良好作用可能與恢復Treg 細胞功能，抑制Th17 細胞，減少CD4+T細胞和單核細胞TLR 的表達有關［26］。

4 總 結

綜上，口腔黏膜疾病大多病因復雜并與全身免疫狀況相關，其與Th17 細胞及IL?17 的關系得到了證實，但其機制作用需要進一步的研究。

【Author contributions】Wang ZY wrote the article. Chen XT re?viewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.