神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥研究現(xiàn)況*

陳美鳳 田海萍

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特市 010000

神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥(Reflex syncope)又稱反射性暈厥，占所有暈厥的21.2%[1]，盡管它通常是良性的，但會(huì)增加患者跌倒受傷的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。近年來(lái)人們對(duì)神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥進(jìn)行了大量研究, 取得了系列成果。本文旨在為神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥的臨床工作提供一些診療思路。

1 分類及機(jī)制

神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥的病理生理機(jī)制主要包括血管抑制和(或)心臟抑制，分為血管抑制型、心臟抑制型及混合型(兩者都有)。

1.1 血管迷走性暈厥(Vasovagal syncope，VVS) VVS是最常見(jiàn)的暈厥，人群中35%～40%可能出現(xiàn)VVS[2]。VVS通常有明顯的誘因，多在長(zhǎng)時(shí)間站立或體位改變時(shí)出現(xiàn)。典型前驅(qū)癥狀可表現(xiàn)為面色蒼白、惡心、頭暈等，也可能出現(xiàn)呼吸急促、出汗等植物神經(jīng)紊亂的表現(xiàn)。一旦出現(xiàn)全腦灌注不足，就會(huì)出現(xiàn)暈厥。94%的患者在意識(shí)恢復(fù)后常伴疲勞感(66%自感嚴(yán)重)[3]。VVS 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與Bezold-Jarisch反射[4]有關(guān)：當(dāng)患者長(zhǎng)時(shí)間站立時(shí)，靜脈回心血量減少，興奮了Bezold-Jarisch 反射環(huán)，兒茶酚胺分泌增多，使心室處于近乎完全的高收縮狀態(tài), 過(guò)度刺激左室后下壁的機(jī)械感受器，引起迷走神經(jīng)傳入信號(hào)增加, 導(dǎo)致低血壓和(或)心動(dòng)過(guò)緩而出現(xiàn)暈厥。

1.2 頸動(dòng)脈竇綜合征(Carotid sinus syncope,CSS) CSS主要由頸動(dòng)脈竇高敏或機(jī)械受壓所致,無(wú)或很少有前驅(qū)癥狀，主要由突然轉(zhuǎn)頭或衣領(lǐng)過(guò)緊等引起。發(fā)病率為每年每百萬(wàn)人中35～40例[5]，僅次于VVS,在老年男性中更為常見(jiàn)。但是CSS似乎并不影響生存，有數(shù)據(jù)表明，在3～5年的觀察期內(nèi)，暈厥基本沒(méi)有復(fù)發(fā)。

1.3 情境性暈厥(Situational syncope) 情景性暈厥是指在特定的觸發(fā)因素下，不同部位的感受器受到刺激，致迷走神經(jīng)或其他內(nèi)臟植物神經(jīng)張力增高而引發(fā)的暈厥。排尿、咳嗽、吞咽等均可引發(fā)情景性暈厥。

1.4 不典型反射性暈厥(Non-classical syncope) 不典型反射性暈厥可解釋某些不明原因的暈厥。具有下列1種或多種特征；無(wú)前驅(qū)癥狀；無(wú)明顯觸發(fā)因素；非典型臨床表現(xiàn)，傾斜試驗(yàn)可出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。目前將腺苷敏感性暈厥歸類于不典型反射性暈厥，發(fā)生率占不典型反射性暈厥的20%～40%，是指各項(xiàng)檢查均為陰性，而腺苷(ATP)試驗(yàn)陽(yáng)性的暈厥，主要表現(xiàn)為一過(guò)性竇性停搏或三度房室阻滯，心室率顯著變緩而引發(fā)暈厥。

2 診斷

全面的病史詢問(wèn)、體格檢查和心電圖(ECG)檢查對(duì)診斷至關(guān)重要。采集病史時(shí)應(yīng)重點(diǎn)詢問(wèn)發(fā)作時(shí)的情景，包括有無(wú)前驅(qū)癥狀、持續(xù)時(shí)間及發(fā)作后的臨床表現(xiàn)等。旁觀者對(duì)暈厥過(guò)程的觀察以及錄制視頻對(duì)提高診斷的準(zhǔn)確性有很大幫助，還需了解既往有無(wú)暈厥或猝死家族史等。查體時(shí)需注意有無(wú)提示器質(zhì)性心臟病的證據(jù)如心率、心律異常、心臟雜音、奔馬律等。ECG具有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，但對(duì)暈厥病因的診斷率僅為2%～11%。

2.1 直立傾斜試驗(yàn)(Head-up tilt test,HUTT) HUTT能夠模擬暈厥患者的血流動(dòng)力學(xué)改變而誘導(dǎo)暈厥再發(fā)，主要包括基礎(chǔ)試驗(yàn)和藥物實(shí)驗(yàn)。適用于疑似VVS、延遲性直立性低血壓或體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征等經(jīng)初步評(píng)估不能明確診斷的患者，亦可用于識(shí)別暈厥期間出現(xiàn)過(guò)緩慢性心律失常的患者。為了提高HUTT的靈敏度及患者的耐受度, 近年來(lái)縮短的試驗(yàn)方案成為研究的熱點(diǎn)，不過(guò)這些研究的結(jié)果還存在爭(zhēng)議。

2.2 長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè) 長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)適用于初始評(píng)估無(wú)法確診、HUTT陰性的患者，監(jiān)測(cè)方法包括心電監(jiān)測(cè)、Holter、動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、體外或植入式循環(huán)記錄儀(Implantable loop recorder，ILR)等，監(jiān)測(cè)時(shí)長(zhǎng)與診斷準(zhǔn)確度正相關(guān)。

2.3 頸動(dòng)脈竇按摩(Carotid sinus massage，CSM) CSM是診斷頸動(dòng)脈竇高敏和CSS的重要方法，可復(fù)制CSS的發(fā)生。國(guó)際上對(duì)年齡>40歲，不明原因的暈厥患者首推進(jìn)行CSM ,但目前我國(guó)在臨床上很少應(yīng)用該檢查。CSM的診斷靈敏度受檢查人員的操作水平限制，不同操作人員的手動(dòng)按摩可能會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果。

3 治療

非藥物治療是反射性暈厥的基礎(chǔ)治療措施，多數(shù)患者治療后可取得良好的療效。如果復(fù)發(fā)頻繁或患者是從事駕駛、機(jī)械操作等的高危作業(yè)者，則需進(jìn)一步個(gè)體化治療。

3.1 健康教育 了解反射性暈厥，規(guī)避誘發(fā)因素，進(jìn)行健康教育是反射性暈厥管理的基石。首先, 要詳細(xì)告知患者及家屬，反射性暈厥通常預(yù)后良好，可減輕患者的心理負(fù)擔(dān)。其次，要盡量避免誘發(fā)因素，當(dāng)出現(xiàn)前驅(qū)癥狀時(shí), 最好立即坐下或躺下并應(yīng)用抗阻力動(dòng)作，可能會(huì)中斷或延遲暈厥的進(jìn)展。對(duì)于情境性暈厥來(lái)說(shuō)，可通過(guò)坐位排尿、在咳嗽或打噴嚏時(shí)使用止咳藥或打噴嚏抑制劑等方法避免暈厥發(fā)生。

3.2 鼓勵(lì)增加水鹽攝入 目前尚不明確通過(guò)增加水鹽攝入預(yù)防VVS 的長(zhǎng)期有效性及安全性，盡管如此，若無(wú)高血壓、腎功不全、心力衰竭等禁忌證，仍鼓勵(lì)復(fù)發(fā)性VVS患者，特別存在直立不耐受的患者，每日攝入2～3L 水及6～9g 鹽，擴(kuò)大血管內(nèi)血漿體積以改善體位耐受性。對(duì)于補(bǔ)充鹽應(yīng)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間以及是否會(huì)增加高血壓的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)和普通人群的風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題尚無(wú)定論[6]。

3.3 停止或減少抗高血壓治療 多項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)證明，停止或減少抗高血壓藥物，可以減少反射性暈厥的復(fù)發(fā)。SPRINT研究小組[7]報(bào)告稱，與將收縮壓降至120mmHg(1mmHg=0.133kPa)的患者相比，將收縮壓降至140mmHg時(shí)，暈厥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低。另外有研究表明，減少降壓治療也減少了CSS發(fā)生。

3.4 物理訓(xùn)練 物理治療是VVS的一線干預(yù)措施，可顯著降低暈厥的復(fù)發(fā)率。主要包括抗阻力動(dòng)作(Physical counter-pressure maneuvers，PCMs)和傾斜訓(xùn)練(Tilt training)。PCMs是最重要的物理訓(xùn)練方法。當(dāng)出現(xiàn)暈厥前兆時(shí)，立即進(jìn)行如交叉雙腿同時(shí)收縮腹部、臀部及下肢肌肉，緊握雙拳等肢體加壓動(dòng)作，可避免或延遲意識(shí)喪失。其作用機(jī)制可能是通過(guò)骨骼肌收縮，促進(jìn)靜脈回流和小動(dòng)脈血管收縮，增加回心血量和動(dòng)脈血壓。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，與單獨(dú)進(jìn)行生活方式改變的患者相比，進(jìn)行生活方式改變和PCMs的患者，暈厥復(fù)發(fā)的可能性明顯降低(32%：51%)，相對(duì)危險(xiǎn)度降低了39%。PCMs適用于有明顯暈厥先兆的VVS患者, 對(duì)老年人的保護(hù)較弱, 可能因?yàn)槔夏耆嗽诔霈F(xiàn)先兆時(shí)不能有效、迅速地行PCMs。

3.5 藥物治療 在接受上述治療后，若治療效果仍不佳，可考慮藥物治療，國(guó)際上一般為Ⅱb推薦。

3.5.1 米多君(midorine)：鹽酸米多君是外周血管選擇性α1腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過(guò)收縮動(dòng)靜脈血管，增加周圍血管阻力而起到升壓作用，減少暈厥發(fā)作。2014年Izcovich A等[8]的研究成果表明，使用該藥可顯著改善暈厥患者的生活質(zhì)量。然而，在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，補(bǔ)充米多君作為對(duì)非藥物治療療效差的VVS患者的一線治療時(shí)效果不佳。目前指南僅推薦短期應(yīng)用米多君于無(wú)高血壓、心力衰竭或尿潴留病史的血管抑制型暈厥患者[9]。

3.5.2 β受體阻滯劑：β受體阻滯劑可能通過(guò)拮抗兒茶酚胺對(duì)β受體的激動(dòng)作用，中斷了Bezold-Jarisch反射的觸發(fā)，療效有待進(jìn)一步論證。一些早期數(shù)據(jù)顯示β受體阻滯劑降低了暈厥的復(fù)發(fā)率[2]，而且β受體阻滯劑似乎對(duì)≥42歲的患者更有益。然而，至少有兩個(gè)大型隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示：安慰劑組的復(fù)發(fā)率幾乎與研究組相同。也有報(bào)道稱，β受體阻滯劑可導(dǎo)致體位性低血壓惡化。因此，歐洲指南目前不建議使用該藥物，美國(guó)的指南仍建議使用此類具有Ⅱb級(jí)推薦水平的藥物。《2018年暈厥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》建議β受體阻滯劑可試用于基礎(chǔ)心率快或暈厥前有明顯心率增快的患者[9]。

3.5.3 氟氫可的松(fludrocortisone)：氟氫可的松可增加腎小管水鹽重吸收，加強(qiáng)α受體的血管收縮作用，可能有助于預(yù)防VVS。POST 2研究為評(píng)估氟氫可的松預(yù)防VVS復(fù)發(fā)的有效性，共納入210例成年VVS患者[10]，結(jié)果表明，氟氫可的松的療效顯著體現(xiàn)于劑量穩(wěn)定2周后，可將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低31%。對(duì)于沒(méi)有禁忌證的年輕患者，可考慮在水鹽擴(kuò)容效果不佳時(shí)加用氟氫可的松。

3.5.4 茶堿(Theophylline)：茶堿是一種非選擇性腺苷受體拮抗劑，由于其正性變時(shí)作用，被證明可用于暈厥[11-13]，最可能的作用機(jī)制是拮抗腺苷對(duì)心臟的作用，從而改善竇房結(jié)功能并增強(qiáng)房室結(jié)傳導(dǎo)[11]。最近一項(xiàng)針對(duì)暈厥與循環(huán)腺苷水平低相關(guān)的患者的研究報(bào)告了茶堿預(yù)防暈厥發(fā)作的功效[14]。在一項(xiàng)觀察性試驗(yàn)中，茶堿也被證明可有效預(yù)防與亞組患者起搏一致的自發(fā)性陣發(fā)性傳導(dǎo)障礙的反射性暈厥患者的復(fù)發(fā)，并且被認(rèn)為是此類患者永久起搏治療的替代方法，但是需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)更好地闡明茶堿的作用[15]。

3.6 起搏器植入(Pacemaker implantation) 心臟起搏治療是發(fā)作頻繁而藥物療效差的暈厥患者的治療新手段，對(duì)于ILR證實(shí)存在心臟停搏，HUTT陰性的患者，效果最佳，而存在心臟停搏，HUTT陽(yáng)性的患者中，起搏治療效果有限。2018年ESC指南[4]推薦對(duì)于40 歲以上的反復(fù)發(fā)作的心臟抑制型VVS患者，可考慮植入具有閉環(huán)刺激功能的雙腔起搏器。對(duì)心臟抑制型或混合型CSS患者，推薦植入有頻率驟降應(yīng)答功能的雙腔起搏器。強(qiáng)調(diào)不僅要考慮心臟抑制因素還要考慮血管抑制因素，否則即使安裝了起搏器仍可能發(fā)生暈厥。

3.7 射頻消融治療(Endocardial Radiofrequency Catheter Ablation) 在嚴(yán)格選擇適應(yīng)證時(shí)可考慮通過(guò)阻斷心臟迷走神經(jīng)，預(yù)防暈厥的發(fā)作。據(jù)報(bào)道，基于心內(nèi)膜射頻導(dǎo)管消融迷走神經(jīng)系統(tǒng)以永久性減弱或消除心臟抑制的方法是有效的。2016年的一項(xiàng)研究報(bào)告[16]稱在對(duì)57例暈厥患者行神經(jīng)節(jié)叢消融術(shù)后的平均36個(gè)月的隨訪期間，91.2%的患者無(wú)暈厥復(fù)發(fā)。此技術(shù)已取得一定療效，相信隨著電生理標(biāo)測(cè)及消融技術(shù)的發(fā)展，會(huì)有廣闊的發(fā)展前景。

4 新熱點(diǎn)

最期研究[2]報(bào)道了一種具有長(zhǎng)期暈厥病史的患者失去意識(shí)的新機(jī)制，這些患者ECG正常且發(fā)作時(shí)無(wú)前兆，發(fā)作時(shí)可記錄到陣發(fā)性房室傳導(dǎo)阻滯，在腺苷外源注射過(guò)程中血漿腺苷水平也很低，HUTT通常是陰性的，將其定義為低腺苷暈厥。其發(fā)生機(jī)制可以通過(guò)腺苷受體數(shù)目與血漿腺苷濃度之間的負(fù)相關(guān)性來(lái)解釋[15]。此發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了APL可能是反射性暈厥的特異性標(biāo)記物，可能有助于早期診斷特發(fā)性AV阻滯。研究表明[2]，這些患者中進(jìn)行永久起搏治療后，經(jīng)過(guò)很長(zhǎng)的隨訪，暈厥沒(méi)有復(fù)發(fā)，也未發(fā)現(xiàn)永久性房室傳導(dǎo)阻滯。另外，2018年的ESC指南[4]提出了低血壓易感性的概念。HUTT對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型的可能是反射性暈厥、不明原因暈厥和心律失常性暈厥患者的診斷陽(yáng)性率分別為 51%～56%、30%～36%、45%～47%。也就是說(shuō)，對(duì)于最需要明確診斷的患者，其診斷價(jià)值很低。HUTT陽(yáng)性僅提示這些患者存在直立性應(yīng)激易感性。然而，任何病因和機(jī)制導(dǎo)致的暈厥若存在低血壓易感性，都可能會(huì)引起暈厥。此時(shí)，HUTT主要用于評(píng)估患者是否具有低血壓易感性，而并非用于診斷，低血壓易感性概念的提出使HUTT從僅診斷轉(zhuǎn)向治療管理，具有重要意義。

5 結(jié)論與展望

近年來(lái)，神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥相關(guān)的研究取得了巨大進(jìn)展，目前診斷措施主要包括HUTT、長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)、CSM等，尚需繼續(xù)探索提高診斷效率的方法。治療包括非藥物治療、藥物治療、起搏器植入和射頻消融等，非藥物治療是神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥管理的基石，同時(shí)需注重個(gè)體化地治療。相信隨著對(duì)神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥的認(rèn)識(shí)不斷深入，神經(jīng)介導(dǎo)性暈厥的診療水平將會(huì)得到進(jìn)一步提高。