低位直腸癌選擇性側(cè)方淋巴結(jié)清掃研究進(jìn)展

姚克非 張博淼 綜述 崔濱濱 審校

術(shù)前新輔助放化療(Neoadjuvant chemoradiotherapy，CRT)和全直腸系膜切除術(shù)(Total mesorectal excision，TME)的結(jié)合可以減少直腸癌患者的局部復(fù)發(fā)并提高生存率[1]。然而，即使在切緣陰性的患者中仍存在較多局部復(fù)發(fā)的病例，同時復(fù)發(fā)后治愈的可能性較低，導(dǎo)致多數(shù)復(fù)發(fā)患者死亡[2]，這與使用常規(guī)TME無法切除的盆腔側(cè)方淋巴結(jié)(Lateral pelvic lymph node，LPLN)密切相關(guān)。

LPLN是直腸癌局部復(fù)發(fā)的主要部位，約占低位直腸癌局部復(fù)發(fā)的82.7%[3]。同時，14%～30%的低位直腸癌患者術(shù)前即存在LPLN轉(zhuǎn)移[4]，而存在可疑LPLN轉(zhuǎn)移的患者接受術(shù)前CRT后行TME加盆腔側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)(Lateral lymph node dissection，LLND)，仍有20%～40%的患者出現(xiàn)LPLN的陽性病理結(jié)果，可見CRT并不能完全根除LPLN轉(zhuǎn)移[5-6]。在不應(yīng)用LLND的情況下，CRT+TME方案中存在10 mm及更大LPLN的患者5年側(cè)方局部復(fù)發(fā)(Lateral local recurrence，LLR)率達(dá)30%～40%[7-8]。存在可疑LPLN轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)考慮行LLND，LLND可以宏觀地清除發(fā)生轉(zhuǎn)移的LPLN，減少局部復(fù)發(fā)，改善低位直腸癌患者的預(yù)后。

1 西方和日本治療LPLN轉(zhuǎn)移的差異

1.1 西方：CRT可以替代LLND

西方學(xué)者將CRT作為治療低位直腸癌患者TME手術(shù)的輔助手段而廣泛應(yīng)用，認(rèn)為在患者常規(guī)行CRT后LLND所起到的作用甚微，故不推薦進(jìn)行額外的盆腔淋巴結(jié)清掃[9]。這一觀點(diǎn)在美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)TNM分期中有關(guān)直腸癌區(qū)域淋巴結(jié)范圍的變化中有所體現(xiàn)，第1版和第2版的AJCC分期中髂總、髂內(nèi)、骶骨外側(cè)、骶骨岬區(qū)域均被定義為直腸癌區(qū)域淋巴結(jié)，而第8版AJCC分期中直腸癌區(qū)域淋巴結(jié)僅包括髂內(nèi)淋巴結(jié)[10]。對于該范圍外的LPLN視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，更傾向于應(yīng)用CRT等全身治療[11]。

然而一項來自日本癌癥研究所的研究結(jié)果顯示[12]，接受術(shù)前CRT治療的患者術(shù)后LPLN病理陽性率與未接受術(shù)前CRT僅接受手術(shù)治療的患者相似(占總患者的20%)，CRT在治療LPLN轉(zhuǎn)移方面效果并不理想。包括CRT在內(nèi)的全身治療并不能使發(fā)生轉(zhuǎn)移的LPLN術(shù)后病理結(jié)果轉(zhuǎn)陰，也同樣不能補(bǔ)償非根治性手術(shù)中LLND的缺失。對于存在可疑LPLN轉(zhuǎn)移的患者，即使在術(shù)前接受了CRT治療，仍然很有必要在術(shù)中行LLND。同時，LPLN轉(zhuǎn)移本身并不是一個提示預(yù)后不良的指標(biāo)，LPLN轉(zhuǎn)移是一種易于治愈性切除的區(qū)域性疾病，并非一種遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。

1.2 日本：預(yù)防性LLND應(yīng)用于低位直腸癌

日本結(jié)直腸癌協(xié)會(JSCCR)于2014年修訂的結(jié)直腸癌診療指南將TME結(jié)合LLND列為日本低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療程序[13]，2016年的JSCCR指南更加突出強(qiáng)調(diào)其重要性[14]，并將預(yù)防性LLND適應(yīng)癥定為所有病變位于腹膜反折以下的T3-4期直腸癌患者，無論術(shù)前是否存在可疑LPLN轉(zhuǎn)移和進(jìn)行CRT治療與否。預(yù)防性清掃手術(shù)范圍是在保留自主神經(jīng)的同時，清掃包括髂總、髂外、髂內(nèi)和閉孔等區(qū)域淋巴結(jié)。而對于存在可疑LPLN轉(zhuǎn)移的患者推薦行治療性清掃，清掃范圍在預(yù)防性清掃基礎(chǔ)上增加骶前淋巴結(jié)，必要時附加切除盆叢神經(jīng)和髂內(nèi)血管。

存在LPLN轉(zhuǎn)移的患者接受LLND無可厚非，但由于施行LLND可能導(dǎo)致較長的手術(shù)時間，更多的術(shù)中出血，以及排尿困難和性功能障礙等術(shù)后并發(fā)癥，如果對低位直腸癌患者常規(guī)行LLND可能屬于過度治療，在增加各種風(fēng)險的同時卻沒有任何受益[5]。

2 LLND不是導(dǎo)致術(shù)后排尿功能障礙的直接因素

2.1 術(shù)后排尿功能障礙與腫瘤位置和術(shù)中失血量相關(guān)

TME后加入LLND一直以來被認(rèn)為可導(dǎo)致術(shù)后短期甚至終身泌尿功能障礙。事實(shí)上根據(jù)日本Fujita等[15]研究結(jié)果顯示，相較于單獨(dú)TME，TME+LLND術(shù)后排尿功能障礙方面的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，LLND不是出現(xiàn)術(shù)后排尿困難及尿潴留的直接因素。

JCOG0212研究比較了在治療低位直腸癌時單獨(dú)行TME和TME+LLND出現(xiàn)的術(shù)后泌尿功能障礙情況[16]，結(jié)果顯示在完整保留自主神經(jīng)的前提下，即使LLND用于低位直腸癌也不會導(dǎo)致排尿功能障礙的發(fā)生率升高。術(shù)后殘存尿量超過100 mL的泌尿功能障礙發(fā)生率在單獨(dú)TME組為58%，TME+LLND組為59%。這一結(jié)果說明相比于單獨(dú)的TME，附加保留自主神經(jīng)LLND的TME術(shù)后排尿功能障礙發(fā)生率無顯著差異。此外，該研究中還指出排尿功能障礙的發(fā)生與腫瘤位置和術(shù)中失血量有關(guān)。

2.2 腹腔鏡手術(shù)可以降低TME+LLND術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率

隨著腹腔鏡手術(shù)技術(shù)的普及和成熟，在腹腔鏡輔助下行TME+LLND的安全性被外科醫(yī)師普遍認(rèn)可[17]。腹腔鏡輔助下更精細(xì)化的解剖和手術(shù)操作可以減少術(shù)中平均出血量[18]，從而減少術(shù)后泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。同時，相比于傳統(tǒng)的開放式TME手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)可以降低術(shù)后切口感染和腸梗阻的發(fā)生率[19]。另外，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的問世使LLND可以更為簡單的被術(shù)者掌握，在更加精準(zhǔn)且完整地完成淋巴結(jié)清掃的同時，減少手術(shù)時間和術(shù)中出血[20-21]。

而LLND是否與除泌尿功能外的術(shù)后并發(fā)癥之間存在聯(lián)系目前尚缺乏明確研究結(jié)論。結(jié)合相關(guān)風(fēng)險以及條件限制，LLND應(yīng)盡量有選擇性的應(yīng)用于存在LPLN轉(zhuǎn)移的患者，而不是全部低位直腸癌患者。對于不存在LPLN轉(zhuǎn)移的患者，目前并沒有較高水平的證據(jù)證明可以從LLND中受益，仍應(yīng)該盡量避免應(yīng)用LLND。因此，在術(shù)前篩選行LLND的患者顯得尤為重要。

3 LLND患者篩選

3.1 LPLN大小

3.1.1 CRT前LPLN短徑8 mm MRI一直以來都被認(rèn)為是直腸癌腫瘤分期的最佳診斷方式，不僅能夠較為清晰的判斷腫瘤局部浸潤深度和層次，而且在術(shù)前對于LPLN轉(zhuǎn)移有較高的預(yù)測能力[22]。不同研究所應(yīng)用到的診斷參數(shù)主要有LPLN的大小(長徑、短徑)、信號強(qiáng)度、邊緣特征、對CRT的敏感度等[23-26]。

根據(jù)CRT前影像學(xué)所顯示的LPLN大小來篩選行LLND的患者在國內(nèi)外機(jī)構(gòu)中應(yīng)用較多，主要包括評估LPLN的長徑和短徑。長徑和短徑的預(yù)測能力非常高，分別具有82.4%和91.7%的準(zhǔn)確度[23]。鑒于應(yīng)用短徑預(yù)測的準(zhǔn)確度稍高于長徑，相比于長徑，各研究機(jī)構(gòu)和中心更傾向于評測LPLN的短徑。

Akiyoshi等[6]研究顯示，CRT前存在短徑≥8 mm 的LPLN患者組術(shù)后病理LPLN陽性率為75%，顯著高于CRT前LPLN短徑<8 mm組(20%)。Ishibe等[25]在研究中將CRT前淋巴結(jié)短徑≥8 mm作為執(zhí)行LLND的標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)行LLND的患者中，術(shù)后病理LPLN陽性率為51.6%。Kim等[26]應(yīng)用LLND的所有患者中，CRT前LPLN短徑≥8 mm組同樣有較高的陽性率(64.5%)。

3.1.2 術(shù)前LPLN短徑5 mm 單獨(dú)通過治療前LPLN短徑進(jìn)行診斷存在一定缺陷，部分機(jī)構(gòu)隨即提出在觀測CRT前LPLN短徑的基礎(chǔ)上將術(shù)前LPLN短徑同樣納入范圍。在加入Kim等[26]研究的患者中，術(shù)前(即CRT后)影像學(xué)檢查存在短徑>5 mm的LPLN患者組，術(shù)后LPLN病理陽性率為83%，≤5 mm組為9.1%。提示術(shù)前LPLN短徑>5 mm 同樣具有較高參考價值。

3.1.3 LPLN短徑縮小率 比較同一患者CRT前及術(shù)前LPLN短徑所得出的LPLN縮小率，同樣對LPLN轉(zhuǎn)移情況有一定的預(yù)測作用。LPLN縮小率=(Dpre-Dpost)/Dpre×100%，其中Dpre和Dpost分別代表CRT前的LPLN短徑和術(shù)前短徑。Kim等[26]研究中LPLN短徑縮小率≤33.3%組34名患者術(shù)后病理LPLN陽性18例(52.9%)，而在>33.3%組23名患者中陽性5例(21.7%)。值得一提的是，該指標(biāo)同樣在預(yù)測低位直腸癌患者預(yù)后方面有著優(yōu)秀表現(xiàn)，LPLN縮小率較高的患者在接受LLND后局部復(fù)發(fā)率顯著低于縮小率較低的患者。

通過MRI診斷LPLN時，大小仍是目前比較可靠的指標(biāo)，CRT前LPLN短徑≥8 mm、術(shù)前LPLN短徑>5 mm以及LPLN短徑縮小率≤33.3%均可提供一定的參考。

3.2 LPLN的信號強(qiáng)度及邊緣特征

由于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)之間短徑大小可能有所重疊，單獨(dú)通過大小來檢測淋巴結(jié)的準(zhǔn)確性存在不足。而將信號強(qiáng)度和邊緣特征添加到參考指標(biāo)中將增加LPLN轉(zhuǎn)移預(yù)測的特異性和準(zhǔn)確性。Akiyoshi等[6]觀察21例在CRT前存在短徑≥8 mm 且信號密度不均或邊緣不規(guī)則LPLN的低位直腸癌患者中，LLND術(shù)后側(cè)方轉(zhuǎn)移率為85.7%，高于之前多數(shù)研究結(jié)果，提示LPLN的預(yù)測不僅應(yīng)包含大小，還應(yīng)加入信號強(qiáng)度以及邊緣特征等。

在近期的實(shí)驗(yàn)研究中，PET/CT也已被證實(shí)在術(shù)前診斷LPLN方面存在重要意義，其中18F-氟脫氧葡萄糖(FDG)PET/CT被認(rèn)為具有較高的特異性[27-28]。在CRT后，單獨(dú)行PET/CT或PET/CT結(jié)合CT/MRI可以更高準(zhǔn)確地預(yù)測LPLN轉(zhuǎn)移[29]。在條件允許的情況下，部分病例可以結(jié)合PET-CT的情況對LPLN轉(zhuǎn)移情況作出更精準(zhǔn)的判斷。

4 小結(jié)與展望

對于低位直腸癌患者，LLND有著不可替代的重要價值，對于能從中受益的患者，LLND可以毋庸置疑地降低局部復(fù)發(fā)率，提高患者生存率，改善預(yù)后。但為避免過度治療，篩選行LLND的患者同樣重要。CRT前和術(shù)前LPLN的大小、LPLN短徑縮小率、信號強(qiáng)度以及邊緣特征對于LPLN情況預(yù)測均具有一定的參考價值。但由于患者個體特點(diǎn)不同，目前預(yù)測方法的準(zhǔn)確度和特異度還有待提高。期待日后會有更具權(quán)威性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)出現(xiàn)來指導(dǎo)LLND患者的篩選。