食管癌免疫治療研究進(jìn)展

李瑞陽 方琳 綜述 張艷橋 審校

食管癌(Esophageal cancer，EC)是一種惡性腫瘤，世界衛(wèi)生統(tǒng)計2018年全球食管癌發(fā)病率居第7位，死亡率居第6位。中國食管癌新發(fā)病例占全球新發(fā)病例的54.1%，死亡病例占全球死亡病例的56%[1]。食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案雖多種多樣[2]，但食管癌患者的預(yù)后仍較差[3]。免疫治療為多種惡性腫瘤提供了新的治療思路，大大改善了惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌等腫瘤患者的預(yù)后[4-5]。許多Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)免疫治療聯(lián)合放化療可以增強(qiáng)抗腫瘤作用[6]。美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)在2019年7月31日批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于程序性死亡配體1(Programmed death-ligand1，PD-L1)陽性(CPS≥10)的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌(Esophageal squamous carcinoma，ESCC)的二線及以上治療。

1 免疫抑制劑用于食管癌的新輔助及輔助治療

1.1 免疫治療在食管鱗癌新輔助及輔助治療的研究進(jìn)展

目前單純化療及同步放化療為食管癌輔助及新輔助治療的方式，有研究表明其療效部分依賴于免疫治療[7-8]。2019年美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)年會中報道了一項(xiàng)關(guān)于免疫抑制劑應(yīng)用于食管癌輔助和新輔助治療的研究進(jìn)展，此研究為Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)選取28例Ⅰb～Ⅲ期食管鱗癌患者，給予化療(紫杉醇+卡鉑)聯(lián)合放療(44.1 Gy/21 f)聯(lián)合帕博利珠單抗后進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后給與免疫抑制劑帕博利珠單抗治療至2年或至進(jìn)展或發(fā)生不可耐受毒性，入組28例患者中有2例患者因其他原因未行手術(shù)，其余26例患者行食管癌手術(shù)治療，有12例患者術(shù)后病理達(dá)到了原發(fā)腫瘤的病理完全緩解(pathological complete response，pCR)，pCR率為46.1%(95%CI：28.8%～64.6%)；14例未達(dá)到pCR，達(dá)到pCR的患者無病生存期趨勢更好(HR=0.33，P=0.1)，中位隨訪時間為11.7個月，6個月和12個月的總生存率分別為89.3%和82.1%，未達(dá)到中位總生存期(Overall survival，OS)。治療期間最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAE)是中性粒細(xì)胞減少(50%)和肝酶升高(30.8%)[9]。

1.2 免疫治療在食管腺癌及胃食管結(jié)合部(GEJ)腺癌輔助治療的研究進(jìn)展

2019年ASCO年會報道了關(guān)于免疫抑制劑度伐利尤單抗應(yīng)用于食管及胃食管結(jié)合部腺癌的術(shù)后輔助治療研究進(jìn)展，此試驗(yàn)為Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)，入組24例局部晚期食管腺癌及胃食管結(jié)合部腺癌患者，給與同步放化療(順鉑+5-Fu/卡鉑+紫杉醇)后，行R0切除術(shù)，術(shù)后給予度伐利尤單抗直到12個月或疾病進(jìn)展或不可耐受毒性，12個月時無進(jìn)展生存率為79.2%，26個月時無進(jìn)展生存率為67.9%，中位隨訪時間14.5個月(1.7個月～23.9個月)。3例(12.5%)患者發(fā)生了3級TRAE：導(dǎo)致治療中止的肺炎、肝炎、結(jié)腸炎各1例，未觀察到≥4級不良反應(yīng)[10]。

2 免疫抑制劑用于食管癌的晚期治療

2.1 免疫治療在食管鱗癌晚期治療中的研究進(jìn)展

2.1.1 免疫抑制劑用于食管鱗癌晚期一線治療 據(jù)ONO-4538-07研究報道，對于難治性或不耐受化療的食管鱗癌患者，納武利尤單抗治療具有非常光明的前景，根據(jù)2年的隨訪結(jié)果，客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為17.2%(95%CI：9.9%～28.2%)，并且3例患者完全緩解。納武利尤單抗的毒性高于帕博利珠單抗，并且大多數(shù)患者在納武利尤單抗治療后表現(xiàn)出3～4級不良反應(yīng)，由于藥物相關(guān)不良事件，共有7例患者(10.8%)中斷了治療[11]。

最近的一項(xiàng)研究CHECKMATE-032表明，納武利尤單抗和伊匹木單抗的組合可顯著改善晚期食管癌患者的中位OS和ORR，然而，與PD-1或PD-L1抑制劑相比，這種聯(lián)合治療會產(chǎn)生更高的毒性，且副作用包括腹瀉和血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶水平升高。安全性分析顯示，納武利尤單抗組對比化療組顯示出更好的安全性，3～4級TRAE發(fā)生率較化療組降低2/3(18%vs.63%)。生活質(zhì)量評估顯示，納武利尤單抗對比化療，在治療過程中觀察到健康相關(guān)生命質(zhì)量(Health-related quality of life，HRQOL)的顯著改善[12]。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-590/MK-3475-590)將評估帕博利珠單抗+cisplatin+5-氟尿嘧啶(5-FU)與安慰劑+cisplatin+5-FU對食管癌患者的療效，在該研究中，帕博利珠單抗用作局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的一線治療方案。預(yù)期患者的無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)和OS的初步結(jié)果將于2021年公布。此外，臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，其他抗PD-L1 mAb，包括Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab，在先前接受過治療的晚期食管鱗癌患者中有一些潛在抗腫瘤活性[13-16]。

2.1.2 免疫抑制劑用于食管鱗癌晚期二線治療 在晚期食管癌二線治療上，多隊(duì)列KEYNOTE-028研究調(diào)查了帕博利珠單抗單藥治療晚期食管癌的應(yīng)用，在食管鱗癌中ORR為28%。此外，中位反應(yīng)持續(xù)時間為15個月(范圍為6個月～26個月)，中位OS為7個月，中位PFS為1.8個月[18]。初步證實(shí)了免疫治療二線用于PD-L1陽性晚期食管癌的療效和安全性。

KEYNOTE-181研究入組了一線治療進(jìn)展的晚期轉(zhuǎn)移性食管腺癌或鱗癌以及Ⅰ型胃食管結(jié)合部腺癌，按1∶1隨機(jī)接受帕博利珠單抗或研究者選擇的化療。研究達(dá)到主要終點(diǎn)，在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠單抗對比化療顯著延長OS，降低了37%的疾病死亡風(fēng)險，1年生存率達(dá)43.5%(其中PD-L1高表達(dá)人群1年生存率達(dá)54.2%)，對比標(biāo)準(zhǔn)化療方案的23.9%，帕博利珠單抗治療亞洲食管癌的1年生存率幾乎是化療組的兩倍。在食管鱗癌患者中，帕博利珠單抗組的OS也有臨床意義上的改善。初步結(jié)果表明，免疫相關(guān)的不良事件包括皮疹(13%)、食欲下降(9%)和淋巴細(xì)胞計數(shù)下降(9%)，沒有報道與治療相關(guān)的死亡率[19]。基于此，2019年7月FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于PD-L1 CPS≥10的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的二線及以上治療[17]。

2019年舉辦的ESMO大會報道了ATTRACTION-3研究，此研究為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組年齡20歲及以上，病理確診為鱗癌或腺鱗癌的不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性食管癌患者?；颊呒韧邮苓^5-FU和鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后不可耐受或疾病進(jìn)展。入組人群按1∶1隨機(jī)接受納武利尤單抗或研究者選擇的化療治療。研究共入組419例患者，其中96%為亞洲患者。在隨訪了至少17.6個月以后，主要研究終點(diǎn)OS獲益。分析顯示，納武利尤單抗組對比化療組降低了23%的死亡風(fēng)險，中位OS增加了2.5個月。納武利尤單抗治療組12個月的總生存率為47%。亞組分析顯示，無論患者PD-L1表達(dá)水平如何，均可以獲得OS獲益。安全性分析顯示，納武利尤單抗組對比化療組顯示出更好的安全性，3～4級TRAE發(fā)生率較化療組降低2/3(18%vs.63%)。生活質(zhì)量評估顯示，納武利尤單抗對比化療，在治療過程中觀察到HRQOL的顯著改善。ATTRACTION-3研究是首個證實(shí)免疫治療用于晚期食管鱗癌二線治療較化療有顯著OS獲益的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其研究目的在于對比PD-1單抗和化療在化療后進(jìn)展或不可耐受的不可切除晚期或復(fù)發(fā)性食管鱗癌中的療效。該研究結(jié)果觀察到顯著的生存獲益，且無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，其安全性及生活質(zhì)量數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于化療。免疫治療有望成為晚期食管鱗癌PD-L1表達(dá)陽性患者二線治療標(biāo)準(zhǔn)方案的新選擇[20]。

ESCORT研究自2017年5月10日—2018年7月24日，共入組457例患者，隨機(jī)接受卡瑞利珠單抗(200 mg，Ⅳ，每2周一次)或化療，化療方案包括多西他賽(75 mg/m2，Ⅳ，每3周一次)或伊立替康(180 mg/m2，Ⅳ，每2周一次)單藥。兩組患者的基線特征均衡。卡瑞利珠單抗組的中位隨訪時間為8.3個月(4.1個月～12.8個月)，化療組為6.2個月(3.6個月～10.1個月)。研究結(jié)果顯示，同化療方案相比，卡瑞利珠單抗組(228例)的中位OS為8.3個月，對比化療組(6.2個月)延長2.1個月，降低死亡風(fēng)險29%(HR=0.71，P=0.001)。帕博利珠單抗單藥和納武利尤單抗都顯示了比化療方案更低的TRAE發(fā)生率，但卡瑞利珠單抗的TRAE發(fā)生率卻要高于化療組(94.3%vs.90.0%)[20]?？ㄈ鹄閱慰沟牟涣挤磻?yīng)主要有反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥、貧血、發(fā)熱、乏力、甲狀腺功能減退癥、蛋白尿、咳嗽、食欲降低。這些副作用的發(fā)生率都超過了10%。其中反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥是卡瑞利珠單抗最常見的副作用，發(fā)生率高達(dá)74.1%，有研究表明卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌減少了反應(yīng)性毛細(xì)血管血管瘤的發(fā)生率。阿帕替尼似乎是反應(yīng)性毛細(xì)血管血管瘤的挽救性療法，可導(dǎo)致反應(yīng)性毛細(xì)血管血管瘤快速消退而不會影響生活質(zhì)量[21]?？ㄈ鹄閱慰共涣挤磻?yīng)發(fā)生率≥1%的3級不良事件包括貧血、高鈉血癥、肺部感染、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶水平升高、血小板計數(shù)降低、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低等[22]。

2.1.3 免疫抑制劑用于食管鱗癌晚期三線治療 KEYNOTE-180研究評估了帕博利珠單抗在包括食管鱗癌在內(nèi)的轉(zhuǎn)移性食管癌患者中的療效，該試驗(yàn)共納入121例患者(100例男性和21例女性；中位年齡65歲)，18例(14.9%)接受過3次或更多次治療，63例患者的PD-L1表達(dá)陽性，中位隨訪時間為5.8個月(0.2個月～18.3個月)，所有患者的ORR為9.9%(95%CI：5.2%～16.7%)，未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時間(1.9個月～14.4個月)，食管鱗癌患者(9/63)與腺癌患者(3/58)的ORR分別為14.3%(95%CI：6.7%～25.4%)和5.2%(95%CI：1.1%～14.4%)，PD-L1陰性患者與PD-L1陽性腫瘤患者ORR分別為13.8%(95%CI：6.1%～25.4%)和58%(95%CI：1.8%～15.5%)?？傮w而言，15例患者(12.4%)發(fā)生3～5級TRAE。僅有5例患者(4.1%)因不良事件而停止治療。1例肺炎患者發(fā)生治療相關(guān)的死亡，也初步確認(rèn)了帕博利珠單抗三線及以上治療PD-L1表達(dá)陽性晚期食管癌的療效和安全性[23]。

2.2 免疫治療在胃食管結(jié)合部腺癌晚期治療中的研究進(jìn)展

2.2.1 免疫抑制劑用于胃食管結(jié)合部腺癌晚期一線治療 KEYNOTE-062研究入組了HER2陰性、PD-L1陽性(CPS≥1)的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌，按1∶1∶1隨機(jī)分配，給予帕博利珠單抗單藥、帕博利珠單抗聯(lián)合化療及單純化療。主要研究終點(diǎn)PFS和OS。但此實(shí)驗(yàn)令人遺憾的是，帕博利珠單抗+化療聯(lián)合組未能在CPS≥1的患者人群中獲得OS的改善，即免疫療法+化療并未顯著優(yōu)于化療，安全性對比顯示帕博利珠單抗的耐受性更好。在CPS≥10的患者中，帕博利珠單抗組的中位OS提高了6.6個月(17.4個月vs.10.8個月，HR=0.69)。雖然帕博利珠單抗聯(lián)合化療在CPS≥1人群中中位OS提高了1.4個月，但是沒有達(dá)到研究假設(shè)預(yù)期；在CPS≥10人群中，OS僅在數(shù)值上提高了1.5個月，HR為0.85，PFS和ORR無論是CPS≥1還是CPS≥10人群，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均無明顯獲益，并且患者花費(fèi)較高，聯(lián)合帕博利珠單抗后相比化療，沒有明顯增加毒性[24]。此研究總的來說是個陰性結(jié)果，進(jìn)一步分析亞組人群發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗在CPS≥10人群中看到獲益，在CPS≥1人群中有部分獲益。

對于HER2陽性晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者的一線治療，也開展了一些研究探索。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)在HER2陽性(IHC3+或FISH+)晚期胃食管癌患者中探索了帕博利珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合化療。入組35例患者，HER2陽性患者占80%，陰性患者占17%，不可評估患者占3%。PD-1表達(dá)檢測CPS<1、≥1和未知者分別占34%、40%和26%?；颊呤紫冉邮?個周期的曲妥珠單抗8 mg/kg 聯(lián)合帕博利珠單抗200 mg誘導(dǎo)治療，之后再接受卡培他濱+奧沙利鉑聯(lián)合曲妥珠單抗和帕博利珠單抗治療。主要終點(diǎn)為6個月的無進(jìn)展生存率(67%)。在可評估療效的32例患者中，28例(87%)取得疾病緩解，其中完全緩解(CR)和部分緩解(PR)患者分別為3例(9%)和25例(71%)，疾病控制率達(dá)到100%；中位PFS為11.4個月。研究并未發(fā)現(xiàn)PD-L1狀態(tài)與PFS或OS之間的相關(guān)性[25]。

2.2.2 免疫抑制劑用于胃食管結(jié)合部腺癌晚期二線治療 KEYNOTE-061研究在既往接受過鉑類和氟尿嘧啶類方案一線治療進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者中對比了帕博利珠單抗和紫杉醇單藥化療，主要終點(diǎn)為CPS≥1患者的OS和PFS。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗較紫杉醇單藥化療組延長了不到1個月的OS(9.1個月vs.8.3個月，HR=0.82，P=0.042)，但帕博利珠單抗組的安全性更好。亞組分析顯示，在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠單抗較紫杉醇觀察到OS獲益的趨勢。探索性分析發(fā)現(xiàn)，在MSI-H型患者中，帕博利珠單抗組的OS明顯優(yōu)于紫杉醇組[26]。

ESMO指南中，對于晚期胃癌二線治療，推薦根據(jù)患者的ECOG PS狀態(tài)評分選擇不同的治療方案，PS評分0～1分的患者可以考慮紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗；PS評分1～2分的患者可以考慮雷莫蘆單抗單藥或伊立替康單藥或紫杉醇單藥；PS評分2～4分的患者則以最佳支持治療為主。

2.2.3 免疫抑制劑用于胃食管結(jié)合部腺癌晚期三線治療 在帕博利珠單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-059中，顯示出免疫治療用于晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌后線治療的療效。該研究中，腫瘤及免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)陽性(CPS≥1)患者較陰性患者緩解率更高[27]，而帕博利珠單抗被美國FDA獲批的適應(yīng)證也強(qiáng)調(diào)了CPS條件。

3 小結(jié)與展望

Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，對于可切除的食管鱗癌患者采用新輔助放化療聯(lián)合免疫治療，pCR率達(dá)46.1%，免疫抑制劑參與食管癌新輔助及輔助治療的方法初見曙光，能否成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，仍需Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)；在晚期食管鱗癌治療過程中，免疫治療可帶來顯著生存獲益，且顯示出良好的安全性，顯著改善患者生活質(zhì)量，免疫治療已成為晚期食管鱗癌治療的新選擇；在胃食管結(jié)合部腺癌的研究中免疫治療已經(jīng)從后線推進(jìn)到一線，用藥方式上，也從單藥向聯(lián)合治療探索。免疫治療的安全性好，療效持續(xù)時間長，隨著免疫治療基礎(chǔ)和臨床研究的深入，相信這一療法將成為更廣大的胃食管結(jié)合部腺癌人群新的治療選擇。