高脂血癥性急性胰腺炎研究進(jìn)展

于先強(qiáng), 李維勤

于先強(qiáng), 李維勤, 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 江蘇省南京市 210009

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是臨床常見的急腹癥,病情進(jìn)展往往給患者帶來極大痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān), 其主要的臨床表現(xiàn)為急性上腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱和血胰淀粉酶增高等特點(diǎn)[1-4]. 膽源性因素、酒精和高脂血癥是AP的三大病因, 由各種病因?qū)е碌囊让讣せ钜l(fā)胰腺自身消化進(jìn)而誘發(fā)局部炎癥是目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制[5].此外, 病情發(fā)展或可伴隨局部及全身并發(fā)癥. 近些年隨著人群飲食結(jié)構(gòu)和習(xí)慣的調(diào)整, 高脂血癥性急性胰腺炎(hyperlipidemia acute pancreatitis, HLAP)的發(fā)病率逐漸增加, HLAP已經(jīng)成為我中心首位的AP病因. 另外, HLAP有區(qū)別于其他類型AP的臨床特點(diǎn), 本篇將對(duì)HLAP發(fā)病及臨床診療情況進(jìn)展綜述.

1 HLAP病因

血清甘油三酯(triglyceride, TG)顯著升高是HLAP的誘發(fā)因素, 因此血脂代謝異常增高相關(guān)問題如高脂飲食、肥胖、脂肪肝、家族性高脂血癥及糖尿病等都可能成為其潛在的危險(xiǎn)因素[6,7]. HLAP具有AP常見的臨床表現(xiàn), 此外還具有發(fā)病年齡早、易復(fù)發(fā)、易發(fā)生重型急性胰腺炎等自身特點(diǎn)[8,9]. HLAP的病因廣泛, 因而針對(duì)病因的進(jìn)一步研究對(duì)于HLAP的診療尤為重要.

2 HLAP發(fā)病機(jī)制

HLAP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜, 盡管相關(guān)研究逐年增加, HLAP的確切發(fā)病機(jī)制仍不明確. 較普遍認(rèn)為TG分解產(chǎn)物游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)是主要的毒性物質(zhì)[10]. FFA超載直接損傷胰腺內(nèi)腺泡細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞,造成組織局部缺血和酸性環(huán)境,酸性環(huán)境不斷刺激胰脂肪酶并加速FFA超載, 最終發(fā)揮FFA的毒性作用和組織損傷[11].

此外, 近些年的研究顯示HLAP的發(fā)生與微循環(huán)障礙、鈣超載與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及基因突變有關(guān)[12]. 微循環(huán)障礙理論認(rèn)為, 高脂血癥患者體內(nèi)蓄積大量乳糜微粒(chylomicron, CM)及FFA, 造成胰腺微循環(huán)不暢甚至缺血. 另外高脂血癥患者血液粘稠度增加, 促使血小板釋放的血栓素, 進(jìn)而胰腺微血管收縮, 胰腺組織缺血缺氧, 最終誘發(fā)高脂血癥性急性胰腺炎[13]. 鈣超載與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激理論認(rèn)為, 大量代謝產(chǎn)物FFA誘發(fā)胰腺腺泡細(xì)胞及細(xì)胞器膜脂質(zhì)過氧化,導(dǎo)致膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂,造成腺泡細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,最終活化胰蛋白酶. 同時(shí)胞內(nèi)Ca2+超載引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,造成腺泡細(xì)胞損傷和死亡[14,15]. 近幾年HLAP患者基因檢測到特殊的現(xiàn)象, 患者CFTR基因突變率為26.1%,但在未發(fā)生HLAP的高脂血癥患者中CFTR基因突變率只有1.3%[16]. 另外, 我們中心最近的研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase, LPL)基因雜合突變W14X和l279v是復(fù)合且分離的, 這可能導(dǎo)致長期發(fā)生HLAP和復(fù)發(fā)性AP[17]. 另外最近有學(xué)者指出,C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞分布寬度和壞死程度是HLAP進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)測指標(biāo), 這對(duì)了解疾病的發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)提供了幫助[18].

總的來說, HLAP是一種復(fù)雜的胰腺炎癥性疾病,它的發(fā)生可能受多方面因素的影響,因此需要大量有價(jià)值的研究明確其具體的發(fā)生機(jī)制.

3 HLAP診斷

依據(jù)最新版《中國急性胰腺炎診治指南(2019年, 沈陽)》(簡稱指南), 首先符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn), 且血清TG水平達(dá)到11.30 mmol/L, 可診斷為HLAP[19]. 需要注意的是, 若患者一周內(nèi)無飲酒史, 且排除膽源性因素, 無外傷史及手術(shù)史, 血清TG水平在5.65-11.30 mmol/L之間, 具有AP臨床表現(xiàn)時(shí)同樣診斷為HLAP.

4 HLAP治療

針對(duì)HLAP目前仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療規(guī)范. HLAP在一般治療基礎(chǔ)上的針對(duì)性治療策略及綜合管理是有效的干預(yù)措施, 尤其以降脂為目的的手段是治療HLAP的關(guān)鍵.結(jié)合臨床有效的干預(yù)措施具體可以分為以下幾個(gè)方面.

4.1 一般治療 主要包括禁食水、早期液體復(fù)蘇、抗感染、胃腸減壓、營養(yǎng)支持、胰酶抑制及糾正電解質(zhì)紊亂, 以及必要的抗休克治療. 其中需要注意以下幾個(gè)方面: (1)關(guān)于營養(yǎng)支持,住院期間需定期檢測血脂水平, 發(fā)病3 d內(nèi)嚴(yán)格禁止任何類型的脂肪乳輸入,若TG降至5.65 mmol/L以下,可嘗試輸入短、中鏈脂肪乳[20]; (2)關(guān)于早期腸內(nèi)營養(yǎng)有助于恢復(fù)胃腸蠕動(dòng), 不僅可以減少細(xì)菌易位、促進(jìn)腹腔積液吸收, 還能夠降低腹內(nèi)壓. 此外, 研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺能夠促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞增殖并抑制炎癥, 從而保護(hù)AP[21-23].

4.2 降脂治療 早期積極降脂是治療HLAP的關(guān)鍵并可以改善預(yù)后. 降脂治療主要包括藥物降脂和血液凈化. 臨床上常見的降脂藥物主要分為貝特類、他汀類、煙酸等, 其中貝特類為臨床首選[24]. 另外有研究表明ω-3脂肪酸與降脂藥物合用時(shí), 能夠顯著降脂[25].

低分子肝素和胰島素: 低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)能夠激活LPL, 促進(jìn)CM分解, 從而降低TG水平, 同時(shí)還有修復(fù)血管內(nèi)皮, 減少血小板聚集的抗血栓效果[26]. 另外, 最近的研究從機(jī)制上進(jìn)一步闡明其明顯的抗炎機(jī)制[27]. 胰島素則主要通過降低ANGPTL3基因表達(dá)從而降低TG水平[28]. 胰島素還具有抗炎及保護(hù)血管內(nèi)皮等多重作用. LMWH和胰島素作為臨床老藥在抗炎、抗凝及降脂方面的顯著效果, 其聯(lián)合應(yīng)用于HLAP降脂已經(jīng)被臨床廣泛推廣[29].

血液凈化: 血液凈化是快速降脂的有效方法, 可迅速清除血漿中的CM和TG及胰酶濃度、降低炎性介質(zhì)的炎性損傷. 臨床常見的血液凈化方式主要包括血漿置換(plasma exchange, PE)、血液濾過(hemofiltration, HF)、血液透析(hemodialysis, HD)、血液灌流(hemoperfusion,HP)等, 血液凈化主要針對(duì)血脂嚴(yán)重異常的HLAP患者.例如PE能夠迅速降低HLAP患者TG水平, 清除炎癥介質(zhì), 減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征, 達(dá)到治療目的. 研究表明入院后立即行PE, 血漿TG下降了84%, 并且可以明顯改善病程[30]. 但PE治療存在成本高, 易發(fā)生過敏反應(yīng)、發(fā)熱及疾病傳播. HF利用半透膜原理濾過吸附TG,并且交換的電解質(zhì)溶液作為補(bǔ)充,達(dá)到血液凈化的目的. 雙重HF避免了新鮮冰凍血漿可能導(dǎo)致的過敏反應(yīng), 但價(jià)格昂貴[31]. HD將血液引流到體外進(jìn)行交換并回輸, 不僅清除TG等產(chǎn)物,還可以濾過體內(nèi)過多的水分,達(dá)到維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的目的. HP則采用體外裝置以固態(tài)吸附的方式清除TG等產(chǎn)物及炎性介質(zhì)并完成血液回輸, 最終達(dá)到治療效果[32]. 此外, 也有研究表明血液灌流聯(lián)合血液透析過濾是一種有效的治療方法, 可有效降低血脂水平,降低高脂血癥引起急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)[33].

4.3 基因治療 隨著基因治療技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用,HLAP的基因治療逐漸被關(guān)注. 家族性乳糜微粒綜合征(familial chylomicron syndrome, FCS)是一種罕見的8號(hào)染色體短臂上編碼LPL基因的功能性缺失導(dǎo)致的遺傳性疾病,患者往往幼年發(fā)生胰腺炎, 易反復(fù)發(fā)作[34]. 目前歐洲已通過針對(duì)FCS基因治療的藥物使用, 但其臨床效果有待于進(jìn)一步驗(yàn)證, 此外其高昂的價(jià)格也限制了臨床廣泛推廣.

4.4 中醫(yī)治療 中醫(yī)理論認(rèn)為, HLAP的發(fā)生由于肝郁氣滯、脾胃實(shí)熱及腑氣不通所致, 因此應(yīng)以清熱解毒、疏肝理氣、通腑瀉下為原則進(jìn)行治療. 國內(nèi)學(xué)者的研究表明HLAP患者中藥治療如清胰湯、大承氣湯等明顯減輕癥狀改善預(yù)后[35,36]. 另外, 電針技術(shù)作為傳統(tǒng)中醫(yī)針灸的進(jìn)一步發(fā)展, 能夠降低HLAP患者炎性介質(zhì), 減輕炎癥,尤其在改善胃腸道功能方面有顯著的效果, 同時(shí)也需要更多有力的臨床證據(jù)加以驗(yàn)證[37-41].

4.5 外科治療 HLAP的外科治療主要體現(xiàn)在并發(fā)癥的處理上. 如發(fā)生胰腺假性囊腫、消化道瘺、胰瘺、胰腺出血、感染及壞死等情況時(shí), 必要的外科干預(yù)治療能夠取得良好的效果[42]. 需要強(qiáng)調(diào)的是, 外科干預(yù)的目的在于減輕并發(fā)癥, 緩解癥狀, 過度的外科干預(yù)可能帶來負(fù)面的臨床效果. 同時(shí)個(gè)體化的微創(chuàng)外科處理對(duì)于降低手術(shù)創(chuàng)傷、提高救治率具有重要意義.

5 結(jié)論

隨著人群飲食結(jié)構(gòu)等因素的不斷改變, HLAP的發(fā)病率逐年增加. 尤其, HLAP的病理生理機(jī)制復(fù)雜目前仍不能明確其具體的發(fā)生機(jī)制, 當(dāng)下從微循環(huán)障礙、鈣超載與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及基因突變等角度的理解與思考也為指導(dǎo)臨床治療提供了有力的理論基礎(chǔ). 同時(shí)個(gè)體化病因基礎(chǔ)上的治療策略選擇將更加精準(zhǔn)的改善HLAP患者臨床病程和預(yù)后. 此外, 關(guān)于HLAP發(fā)病機(jī)制的深入研究尤為重要.