EUS及其相關(guān)技術(shù)在胃腸道間質(zhì)瘤診斷中的應(yīng)用現(xiàn)狀

馬翠華，杜會卿(綜述)，孟憲梅，李 熳(審校)

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014030；2.河北省邢臺市人民醫(yī)院消化內(nèi)科， 河北 邢臺 054030；3.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，天津 300211)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)起源于間充質(zhì)細(xì)胞，過去常被誤認(rèn)為平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤或其他良性腫瘤。GIST有惡性潛能，部分有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點，以腹膜和肝臟轉(zhuǎn)移多見，肺、骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為罕見[1]。GIST常無典型臨床表現(xiàn)，往往在內(nèi)鏡檢查時發(fā)現(xiàn)，因病變位于黏膜下，常規(guī)鏡下活組織檢查為陰性，而EUS及其相關(guān)技術(shù)對GIST的輔助診斷價值高且已在臨床中應(yīng)用。

1 EUS特點及其相關(guān)技術(shù)在GIST診斷中的應(yīng)用

EUS可以彌補普通內(nèi)鏡的不足，能清晰顯示黏膜下病變的層次結(jié)構(gòu)以及毗鄰臟器。正常消化道管壁在EUS下由腔內(nèi)向腔外分五層結(jié)構(gòu)，回聲特點為“三亮夾兩暗”，三亮分別為：第一層為高回聲的黏膜層，第三層為高回聲的黏膜下層，第五層為高回聲的漿膜層；兩暗為：第二層為低回聲的黏膜肌層，第四層為低回聲的固有肌層。EUS對GIST術(shù)前輔助診斷價值高，被評價為GIST術(shù)前診斷的首選檢查方法，但其診斷存在主觀性，易受到超聲內(nèi)鏡檢查醫(yī)師的操作經(jīng)驗甚至肉眼判別能力的影響[2]。因此若能將GIST的EUS圖像信息轉(zhuǎn)化為客觀指標(biāo)或?qū)US與其他技術(shù)相聯(lián)合用于協(xié)助GIST的診斷，以將更多的GIST與其他黏膜下腫瘤(submucosal tumor，SMT)區(qū)分開來，讓那些患有良性SMT的患者免受手術(shù)帶來的經(jīng)濟和心理負(fù)擔(dān)。EUS及其相關(guān)技術(shù)，如圖像分析技術(shù)、超聲內(nèi)鏡-彈性成像(endoscopic ultrasound-elastography，EUS-EG)、造影增強-超聲內(nèi)鏡(contrast enhanced-endoscopic ultrasound，CE-EUS)、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活組織檢查(endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration biopsy，EUS-FNA)在GIST診斷中的應(yīng)用越來越普遍，將更多的GIST與其他良性SMT區(qū)分開。

1.1EUS圖像分析技術(shù)及其在GIST診斷中的應(yīng)用 EUS是近三十年來興起的將內(nèi)窺鏡與超聲技術(shù)相結(jié)合的檢查技術(shù)。一方面可通過內(nèi)鏡直視消化道腔內(nèi)的形態(tài)，另一方面通過實時超聲掃描，能清晰顯示消化道管壁的各層回聲特點以及黏膜下腫瘤起源層次和毗鄰結(jié)構(gòu)，從而提高了內(nèi)鏡與超聲的雙重診斷水平。EUS在胃腸道黏膜下腫瘤鑒別診斷中普遍應(yīng)用，尤其在GIST與其他SMT鑒別過程中。GIST在EUS下表現(xiàn)有一定特點：多起源于固有肌層，邊界清晰，瘤體小者呈均勻低回聲，瘤體大者呈混雜高回聲或偏高回聲，形態(tài)不規(guī)則，向腔內(nèi)或腔外生長[3]。但EUS診斷過程中存在主觀性，因此有研究報道了圖像分析技術(shù)將GIST的EUS圖像特點轉(zhuǎn)化為具體數(shù)據(jù)，能診斷出單用EUS檢查未鑒別出的GIST。

圖像分析技術(shù)應(yīng)用較多的為Photoshop軟件。Photoshop 軟件是 Adobe 公司開發(fā)的圖像處理軟件，主要處理以像素所構(gòu)成的數(shù)字圖像，它作為一款圖像分析及處理軟件，因操作簡單、功能強大，已在醫(yī)學(xué)及科研中被廣泛應(yīng)用。Photoshop 軟件可分析EUS圖像所包含的灰度信息，將不同的灰度信息以具體指標(biāo)及數(shù)值表示，回聲強度的高低可由灰度平均值表示，回聲均勻程度由灰度標(biāo)準(zhǔn)偏差表示[4]。

Lee等[4]報道了用Photoshop軟件輔助EUS鑒別胃GIST和非GIST的效果較好。此項研究納入了年齡、性別及起源層次等特點，并設(shè)定了一項評分系統(tǒng)用于區(qū)分胃GIST和非GIST。當(dāng)年齡、灰度Tmean和Tsd的臨界值分別為57.5歲、67.0和25.6時，區(qū)分胃GIST和非GIST的敏感度和特異度均達到最高。設(shè)定GIST的預(yù)測評分系統(tǒng)如下：灰度Tmean≥67.0時設(shè)為3分、年齡≥58歲為2分、Tsd≥26為1分，當(dāng)總分≥3分時設(shè)為將胃GIST從非GIST中鑒別出的的判定標(biāo)準(zhǔn)，則敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為86.5%、75.9%和83.5%。另有學(xué)者用Photoshop軟件來評估胃GIST的危險性[5]，當(dāng)GIST危險性越高，灰度Tmean和Tsd值越高，即危險性越高的GIST回聲強度總體上越強，回聲均勻性也越差。

綜上所述，圖像分析技術(shù)可輔助EUS對GIST的診斷，此類圖像分析技術(shù)簡單易操作，還可避免僅用EUS診斷過程中所存在的主觀性，值得在臨床上進一步推廣。

1.2EUS-EG技術(shù)及其在GIST診斷中的應(yīng)用 EUS-EG是利用超聲探頭沿探查方向給組織加壓后，依照各種組織不同的彈性系數(shù)以評價組織或病變的彈性，被用來對良惡性病變進行鑒別。EUS-EG的診斷有定性、半定量和定量三種方法。定性診斷是通過彈性成像的顏色改變評價組織的硬度，不同的顏色代表不同硬度，紅色軟，藍色硬，黃色和綠色介于兩者之間，采用彈性成像評分標(biāo)準(zhǔn)(5分制)[6]定性區(qū)分不同硬度的良惡性病變。半定量診斷方法有兩種：一種是采用腫瘤區(qū)和周圍正常組織區(qū)之間的應(yīng)變率比值(strain ratio，SR)[7]，此方法可增加結(jié)果的準(zhǔn)確率，已被用于消化道黏膜下良惡性病變[7]的鑒別；另一種半定量方法是用應(yīng)變直方圖分析，應(yīng)變直方圖顯示了彈性成像圖上病變內(nèi)顏色的有序分布，以灰度顯示，明亮的顏色表示硬組織，而黑暗的表示軟組織[8]。第三種方法為定量診斷，彈性成像可通過力學(xué)知識轉(zhuǎn)化為楊氏模量(kPa)，用具體數(shù)值表示病變彈性軟硬程度來鑒別良惡性病變。EUS-EG因其具有無創(chuàng)、實用、易操作、費用低等特點，可在EUS基礎(chǔ)上為醫(yī)師提供更多信息以提高惡性病變的檢出率，目前已用于胃腸道黏膜下良惡性腫瘤的鑒別診斷[7]。

葉穎劍等[7]用EUS-EG半定量方法SR比值對胃黏膜下良惡性病變進行分析，發(fā)現(xiàn)良性和惡性組平均應(yīng)變率和中位SR差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)?，F(xiàn)階段將EUS-EG用于對胃腸道良惡性腫瘤的鑒別較多，此良性腫瘤是依據(jù)彈性成像評分原則定義的，可能包括部分低危和中危GIST，因此該技術(shù)目前更常用于識別惡性程度高的GIST。

綜上所述，EUS-EG可在EUS基礎(chǔ)上為醫(yī)師提供腫瘤的硬度，進而通過定性、半定量或定量診斷方式提高對GIST診斷的準(zhǔn)確率，為EUS-FNA獲取不到合格組織又不愿直接手術(shù)的患者提供了另一項檢查方式。目前國內(nèi)外對EUS-EG用于胃腸道間質(zhì)瘤診斷的研究較少。EUS-EG具備無創(chuàng)、實用、易操作等優(yōu)點，還可避免EUS診斷的主觀性，為GIST的早期診斷提供了較先前多一種選擇的檢查方式，避免了不必要的有創(chuàng)操作，有臨床應(yīng)用價值。

1.3CE-EUS及其在GIST診斷中的應(yīng)用 CE-EUS是將超聲與內(nèi)窺鏡相結(jié)合，并通過造影劑將病灶內(nèi)微血管及其灌注模式可視化的一項新型技術(shù)。CE-EUS因具有安全性強、快速、操作簡便等優(yōu)點，目前在胰腺、淋巴結(jié)、胃腸道、膽囊等良惡性病變鑒別診斷中廣泛應(yīng)用。諧波CH-EUS是應(yīng)用二代微泡態(tài)造影劑靜脈注射，通過選擇性諧波檢測元件檢測造影劑的非線性信號，同時刪除或分離組織產(chǎn)生的線性信號，從而增強微泡態(tài)造影劑對微血管及微灌注的顯示能力。CH-EUS避免了傳統(tǒng)多普勒超聲對慢血流、微血管的不顯影，還可避免血管運動產(chǎn)生偽影的特點。多項研究已驗證了CH-EUS對GIST與其他SMT以及不同危險等級GIST之間鑒別的價值。

Pesenti等[9]對經(jīng)病理確診的14例(5例GIST、9例良性SMT)胃或食管SMT行CH-EUS檢查，5例GIST在早期(幾秒鐘后)和晚期(>30 s)均有強化，而9例良性SMT中僅1例LM表現(xiàn)出不均勻強化，其余8例均未見強化，因此CH-EUS可作為EUS輔助GIST和LM鑒別的補充工具。Kamata等[10]對73例(GIST 58例、良性SMT 15例)上消化道黏膜下腫瘤行CH-EUS檢查，結(jié)果顯示GIST過度強化率和不均勻強化率均高于良性SMT(84.5%vs.26.7%、36.2%vs.13.3%)。若以過度強化為GIST的判定標(biāo)準(zhǔn)，則CH-EUS診斷GIST的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為84.5%、73.3%和82.2%。若以不均勻強化為GIST的判定標(biāo)準(zhǔn)，則敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為36.2%、86.7%和46.6%。因此該研究得出過度強化和不均勻強化是GIST的強化特征。GIST表現(xiàn)為過度強化并可以用來與良性SMT鑒別。

隨著CE-EUS技術(shù)的不斷發(fā)展，已有基于CE-EUS特征建立的GIST無創(chuàng)預(yù)測模型，用于對GIST與良性SMT以及不同危險等級GIST之間的準(zhǔn)確鑒別。Chul等[11]對37例GIST和33例LM研究發(fā)現(xiàn)：GIST組較LM組有更高的血管強化陽性率(81.1%vs.15.2%，P<0.05)和不均勻強化率(51.4%vs.15.2%，P<0.05)，GIST組長短軸比(long-short axis ratio，LSR)較LM組低(1.30vs.1.76，P<0.05)。行ROC曲線評估LSR預(yù)測GIST的效果，AUC為0.856，當(dāng)LSR=1.475時，區(qū)分GIST和LM的敏感度和特異度最高。另外，多因素Logistic回歸分析示血管強化陽性和低LSR是GIST的2個獨立預(yù)測因素，兩者用于將GIST從LM中鑒別出的敏感度分別為83.8%和81.1%。當(dāng)將LSR<1.475和血管強化陽性作為GIST無創(chuàng)預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)，則特異度和陽性預(yù)測值均高于90%(93.9%、92.3%)。Sakamoto等[12]對CE-EUS、對比增強多層螺旋CT和多普勒超聲檢查在檢測高危險性GIST瘤內(nèi)血管的敏感度進行比較，發(fā)現(xiàn)CE-EUS的敏感度為100%，優(yōu)于另外兩種檢查。同時Photoshop軟件直方圖量化低危和高危GIST的血管強化和灌注特點并對其進行分析，直方圖的單峰和雙峰分別表示均勻強化和不均勻強化。Sakamoto等[12]將GIST在CE-EUS下的圖像模式分為兩種類型：Ⅰ型為血管圖像上的規(guī)則血管和灌注圖像上的均勻增強；Ⅱ型為血管圖像上的不規(guī)則血管和灌注圖像上的不均勻增強。所有Ⅰ型均為低危險性GIST(n=8)，21例Ⅱ型腫瘤中，5例為低危險性GIST，其余16例均為高危險性GIST。若以Ⅱ型腫瘤特點為高危險性GIST的診斷標(biāo)準(zhǔn)，此敏感度、特異度和總準(zhǔn)確度分別為100%、63%和83%，可見對低危險性和高危險性GIST鑒別的敏感度高達100%。

綜上所述，CE-EUS對GIST與LM以及不同危險性GIST之間的鑒別準(zhǔn)確性不低。低LSR、血管強化陽性、不均勻強化均為GIST與其他良性SMT鑒別的特征。未來可能會在CE-EUS基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)更多用于鑒別GIST和其他SMT或評估GIST治療效果的指標(biāo)。

1.4EUS-FNA技術(shù)及其在GIST診斷中的應(yīng)用 EUS-FNA對GIST術(shù)前診斷準(zhǔn)確率有較大波動，最高達90%以上，最低不足50%。因其在檢查過程中存在取材不足、假陰性高、術(shù)后并發(fā)癥多等缺點，國內(nèi)尚未對其普遍應(yīng)用。目前國外采用EUS-FNA對胰腺良惡性病變、胃腸道SMT鑒別的研究較多，研究發(fā)現(xiàn)EUS-FNA可將許多良性腫瘤與潛在惡性或惡性腫瘤區(qū)分開來，避免了不必要的手術(shù)治療。EUS-FNA在GIST診斷中的應(yīng)用也較常見。

Kim等[13]對賁門部SMT行EUS-FNA檢查，診斷率為86.9%(93/107)、13.1%(14/107)未明確診斷。26例GIST行手術(shù)切除，術(shù)后病理與術(shù)前診斷一致率為100%，其中有20%為高危險性GIST。賁門部SMT術(shù)前行EUS-FNA檢查以將良性和潛在惡性或惡性腫瘤區(qū)分開很有必要。此技術(shù)可以避免良性腫瘤患者的手術(shù)治療。有研究報道病變直徑的大小會影響EUS-FNA診斷的準(zhǔn)確率。Attila等[14]研究驗證了上述結(jié)論。Attila及其團隊成員將22例上消化道黏膜下病變分為直徑<2 cm(n=10)和>2 cm(n=12)兩組，發(fā)現(xiàn)EUS-FNA對直徑>2 cm組的診斷準(zhǔn)確率明顯高于直徑<2 cm組(91.6%vs.50%，P<0.05)。

另有多項研究報道了病理學(xué)家快速現(xiàn)場評估(rapid on-site evaluation，ROSE)在EUS-FNA術(shù)前診斷過程中有提高其診斷準(zhǔn)確率的作用。Tamura等[15]對比了有ROSE(n=22)和無ROSE(n=10)EUS-FNA對GIST診斷的準(zhǔn)確率，結(jié)果顯示有ROSE組診斷準(zhǔn)確率顯著高于無ROSE組(100%vs.80%，P<0.05)。另外，兩者穿刺的次數(shù)及平均手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Sandoh等[16]對59例胃GIST進行EUS-FNA檢查的過程中均行ROSE，術(shù)前術(shù)后診斷結(jié)果一致率為83.1%(49/59)，假陰性率為13.6%(8/59)，有2例未行細(xì)胞學(xué)檢查。此研究認(rèn)為EUS-FNA快速現(xiàn)場評估可以獲取足夠的標(biāo)本，能提高對胃GIST患者術(shù)前診斷準(zhǔn)確率。ROSE在EUS-FNA過程中作用是顯著的，可以立即反饋取材是否不足或是否恰當(dāng)，還可減少或避免無效穿刺，以提高診斷準(zhǔn)確率。

綜上所述，EUS-FNA技術(shù)在直徑<2 cm的GIST診斷中安全性高。盡管ROSE對EUS-FNA診斷準(zhǔn)確率及取材合格率有提高作用，但由于病理學(xué)家出現(xiàn)在診斷現(xiàn)場存在一定困難，因此，對于此困難可由經(jīng)過一定培訓(xùn)的內(nèi)鏡醫(yī)師來代替進行解決，但最終細(xì)胞學(xué)或免疫組化結(jié)果仍必須交由經(jīng)驗豐富的病理學(xué)專家診斷。

2 總結(jié)和展望

EUS及其相關(guān)技術(shù)已在GIST診斷中廣泛應(yīng)用，這些技術(shù)在EUS檢查基礎(chǔ)上為內(nèi)鏡醫(yī)師提供更多輔助診斷信息，被譽為內(nèi)鏡醫(yī)師的“第三只眼”。隨著各種EUS相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，相信在將來EUS相關(guān)技術(shù)在GIST、胃腸道黏膜下腫瘤以及其他良惡性病變的鑒別過程中應(yīng)用更加普遍，甚至在惡性腫瘤的靶向治療、評估治療效果中也會有更廣闊的前景。