中醫(yī)藥對肝硬化患者腸道菌群的影響*

牛亞蒙 劉江凱

1河南中醫(yī)藥大學 (河南 鄭州， 450000) 2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院

肝硬化是我國常見的慢性、進行性、彌漫性的終末期肝病?；凇澳c-肝軸”理論，腸道菌群在肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色。正常生理情況下，腸道菌群作為一道天然屏障保持著動態(tài)平衡。肝硬化時，由于各種原因導致腸黏膜屏障受損、小腸細菌過度生長和移位、腸道免疫功能下降，進一步加重肝硬化的發(fā)展，形成惡性循環(huán)。糾正腸道菌群失衡有助于改善肝功能及腸道內環(huán)境，減少相關并發(fā)癥的發(fā)生。近年來中醫(yī)藥在防治肝硬化腸道菌群失調方面取得了初步進展，本文圍繞中醫(yī)藥對肝硬化腸道菌群的影響進行綜述。

1 中醫(yī)理論對肝硬化腸道菌群失調的認識

中醫(yī)理論從整體觀念出發(fā)多角度地認識肝硬化腸道菌群失衡。陰陽學說作為中醫(yī)理論的基礎核心，揭示了疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律。腸道菌群作為腸道微生態(tài)研究的核心，與陰陽平衡具有相通性[1]。陰陽失衡導致正邪交爭，在腸道微生態(tài)則表現(xiàn)為菌群的紊亂。藏象學說在陰陽學說的基礎上進一步發(fā)展而來，各臟腑間的相互作用體現(xiàn)了陰陽互根互用、相互傳變的原則。其中肝與脾、肝與大腸關系的闡釋與現(xiàn)代醫(yī)學中“腸-肝軸”學說不謀而合。

1.1 陰陽學說 《內經(jīng)》記載：“陰平陽秘，精神乃至”。陰陽學說認為，人與腸道菌群之間呈對立統(tǒng)一，有益菌與致病菌相互競爭、互為消長從而保持動態(tài)平衡。肝硬化時腸道菌群常表現(xiàn)為有益菌的減少和致病菌的增多，即平衡狀態(tài)打破，進而加重肝硬化的發(fā)展。故臨床上常以益氣扶正之法扶植有益菌或加強清熱解毒抑制致病菌從而糾正腸道菌群的陰陽失衡。根據(jù)中醫(yī)體質學相關理論，體質偏頗往往基于陰陽失衡，不同的體質類型可表現(xiàn)出不同的菌群結構，從而影響疾病的發(fā)展[2]。

1.2 藏象學說 《醫(yī)學入門·臟腑》有云：“肝與大腸相通”。在此基礎上，陳英杰[3]提出“肝寄腑于大腸”，即肝借道大腸降氣泄?jié)嵋员３制渖砉δ苷?，同時肝的正常疏泄又為大腸順利降濁提供條件?！夺t(yī)醫(yī)病書》記載：“膽無出路, 借小腸以為出路”?，F(xiàn)代研究表明，膽汁酸具有抑菌和抗菌特性，膽汁淤積使得抑菌作用減弱，導致腸道細菌過度生長，而菌群的失衡又引起膽汁酸生成和腸道重吸收的改變，進而形成惡性循環(huán)[4]。故中醫(yī)治療上遵循肝病宜疏大腸，大腸病宜平肝的原則?！案纹⒗碚摗睆娬{，肝與脾在生理上相互協(xié)調、相互為用，病理上相互影響、相互傳變?！捌ⅰ钡墓δ芎w了現(xiàn)代狹義的“胃腸”功能。脾的運化、小腸的泌別清濁以及大腸的傳化糟粕是腸道吸收精微物質、排出有毒物質即升清降濁的過程，對維持人體正常生命活動，抵御外邪侵襲具有重要作用，是腸道屏障功能的體現(xiàn)，與現(xiàn)代醫(yī)學中腸道菌群參與宿主免疫與營養(yǎng)代謝功能的機制具有相似之處。

1.3 正邪學說 《素問》有云：“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。正邪學說認為，疾病的發(fā)生發(fā)展取決于正邪雙方的盛衰變化，而腸道微生態(tài)的變化與正邪學說的本質存在互通性[5]。有研究將有益菌、微生態(tài)平衡或免疫功能正常比作“正氣”，將病原微生物、免疫失調等概括為“邪氣”，正邪交爭致使機體與腸道菌群穩(wěn)態(tài)破壞，腸道菌群相互作用失調，從而導致菌群紊亂，進一步加重疾病的發(fā)展。肝硬化患者腸道菌群失調總以正虛為本，尤以脾虛為關鍵，故治療上遵循扶正祛邪的原則，強調肝脾同治為要。

2 分型論治肝硬化腸道菌群失調

整體觀念和辨證論治是中醫(yī)學的基本特點，由于肝硬化不同證型的患者腸道菌群失調的癥候表現(xiàn)及菌群結構的不同，決定了不同證型的治療有所差異，但以改善腸道微生態(tài)、緩解肝硬化患者臨床癥狀及防治相關并發(fā)癥為要。

2.1 肝郁脾虛型 《金匱要略》記載：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。肝主疏泄，喜調達而惡抑郁，脾主運化，為氣機升降之樞紐，兩者共同調暢氣機之升降出入以維持人體正常生命活動。肝硬化初期因肝脾失調出現(xiàn)噯氣、抑郁、腹脹、腹瀉、便秘等癥候表現(xiàn)，離不開腸道菌群的參與，該機制與“腦-腸軸”密切相關。研究證實，肝郁脾虛型患者腸道菌群失調在消化系統(tǒng)中主要表現(xiàn)為胃動素、胃泌素、膽囊收縮素的分泌異常及胃腸運動障礙等[6]。逍遙散有助于改善免疫性肝纖維化模型大鼠胃動素、胃腸功能及TLR4的表達，恢復部分菌群的正常結構，使內毒素釋放減少，纖維化得以改善，體現(xiàn)了“肝病實脾”的原則[7]。此外，肝硬化患者往往存在焦慮、緊張等情志異常之表現(xiàn)，導致胃腸功能紊亂，影響腸道微生態(tài)平衡，故治療上注重疏肝解郁，調和肝脾，運用柴胡疏肝散、痛瀉要方等減輕胃腸道癥狀，改善腸道菌群失調，延緩肝硬化發(fā)展。

2.2 脾虛濕困型 脾為“后天之本，氣血生化之源”。脾胃升降運化功能的正常依賴腸道菌群的平衡，受腸道菌群的影響。肝硬化腸道菌群失調患者以脾虛濕困型最為多見，且往往存在“泄瀉”之表現(xiàn)[8]。故治療上以健脾益氣，化濕止瀉來調節(jié)腸道菌群。楊旭東等[9]觀察發(fā)現(xiàn)，參苓白術散作為治療脾虛濕盛證的代表方能夠增加脾虛型大鼠腸道類桿菌、雙歧桿菌等有益菌的種類及數(shù)量，降低結腸內腸桿菌等有害菌的數(shù)量，從而對腸組織和細胞的損傷起到防護作用。鄔艷波等[10]運用加味胃苓湯治療肝硬化腹水患者發(fā)現(xiàn)，患者腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌數(shù)量顯著下降，擬桿菌、乳酸桿菌數(shù)量明顯上升?！捌⒄撸鳛樾l(wèi)”。衛(wèi)氣由脾胃之水谷精微所化生，其抵御外邪的作用與現(xiàn)代免疫功能相似。脾虛濕困易致機體防御與免疫功能失調，從而影響腸道免疫平衡，導致腸黏膜屏障受損，腸道菌群紊亂[11]。盧林等[12]研究發(fā)現(xiàn)脾虛濕盛泄瀉患者服用健脾滲濕湯能夠改善機體免疫，直接促進雙歧桿菌等有益菌的生長，使舌苔菌群和舌象恢復正常。

2.3 濕熱蘊結型 《素問·六元正紀大論》記載：“溽暑濕熱相搏……民病黃癉而為跗腫”。濕熱蘊結證是肝硬化常見的中醫(yī)臨床證型，患者往往存在口苦、口臭、脘腹脹滿、大便黏滯臭穢等潛在特殊的腸道微生態(tài)表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在濕熱型與非濕熱型肝病患者中表現(xiàn)出明顯差異性[13,14]?；贠TU水平的網(wǎng)絡分析顯示乙型肝炎患者濕熱型表現(xiàn)出更嚴重的腸道菌群紊亂，主要為機會致病菌豐度的上升和益生菌豐度的下降。此外，濕熱證較脾虛證表現(xiàn)出更加明顯的細菌密度及比例的上升，包括革蘭氏菌及HP感染，一定程度上表明了濕熱證型患者存在較為明顯的炎癥及感染[15]。有研究指出，小腸細菌過度生長歸屬于中醫(yī)肝積的“濕熱證”范疇，香連平胃散能夠改善肝硬化患者的肝功能，抑制小腸細菌的過度繁殖，恢復小腸動力并促進膽紅素的排出[16]。安永輝等[17]研究發(fā)現(xiàn)，茵陳四苓散能夠提高乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量，減少腸球菌數(shù)量，改善雙歧桿菌/大腸桿菌比值，降低乙型肝炎患者二胺氧化酶、D-乳酸水平，改善腸道屏障功能，重塑患者腸道微生態(tài)環(huán)境。

2.4 熱毒血瘀型 中醫(yī)認為，肝硬化內毒素血癥與熱毒、瘀血等因素密切相關。李樹志等[18]將肝硬化內毒素血癥歸因于腸毒作祟。腸毒日久，耗傷氣陰，損傷肝絡，導致瘀血內阻，易對肝臟形成“二次打擊”。故治療上主張運用“中醫(yī)下法”以通腑瀉熱、攻下消毒、活血化瘀。毒消肝清丸通過增加bcl-2并抑制bax蛋白表達，從而減輕肝硬化患者腸黏膜損害，保護其屏障的完整性，減少內毒素吸收，改善血腦屏障功能，防治肝性腦病[19]。現(xiàn)代醫(yī)學中內毒素血癥引起的腸道微循環(huán)障礙、凝血機制紊亂與中醫(yī)瘀血內阻基本一致。趙永雪等[20]運用葛根芩連湯治療熱毒血瘀型肝硬化內毒素血癥患者，可有效改善其凝血功能，加強微循環(huán)，減輕腸黏膜損傷，降低內毒素水平。正肝湯通過健脾扶正化瘀之法減輕正虛血瘀型肝硬化大鼠腸黏膜下血管擴張瘀血，調節(jié)腸黏膜通透性及肝組織膠原沉積，從而改善內毒素血癥與腸道細菌移位[21]。

2.5 脾腎陽虛型 肝硬化總屬本虛標實之證，疾病后期多以脾陽虛或(脾)腎陽虛為主。Lin等[22]采用基于LC-QTOFMS的代謝組學和16S r RNA測序方法對脾陽虛患者進行綜合代謝和微生物分析發(fā)現(xiàn)，脾陽虛患者Firmicutes豐度較高而Bacteroides豐度低，F(xiàn)/B比值高于健康組。腸道菌群參與脾陽虛患者宿主能量代謝、粘膜完整性功能、膽汁酸代謝以及多糖分解。周曉玲等[23]發(fā)現(xiàn)高劑量理中湯較低劑量理中湯能夠更明顯地減少乙型肝炎肝硬化代償期患者腸道致病菌如腸桿菌、腸球菌、韋榮球菌的含量，增加有益菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌生長，改善胃腸道癥狀，降低內毒素及炎性因子水平。此外，在體質與腸道菌群的相關研究中發(fā)現(xiàn)，陽虛質存在腸道菌群失調及免疫代謝紊亂，表現(xiàn)為陽虛質人群消化道微生物產(chǎn)生的腐敗產(chǎn)物增多，使得尿液中二甲胺、馬尿酸含量增多,從而成為陽虛質人群易患某些腸道疾病的重要因素[24]。

3 單味中藥對肝硬化腸道菌群的影響

隨著現(xiàn)代藥理學及分子生物學的發(fā)展，越來越多研究表明中藥與腸道菌群關系密切。一方面，腸道菌群通過不同途徑參與中藥的轉化代謝與吸收，從而更好地發(fā)揮中藥的療效；另一方面，中藥能夠通過調節(jié)腸道菌群的結構及數(shù)量改善機體腸道微生態(tài)。補虛藥作為調節(jié)肝硬化患者腸道菌群的常用藥，體現(xiàn)了扶正以固本的原則。研究發(fā)現(xiàn)，含有多糖、皂苷和黃酮等活性成分的補益藥能夠扶植腸道有益菌的生長，起到益生元的效果[25]。黃芪多糖通過降低腸球菌、腸桿菌含量，增加雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量，恢復大鼠腸道菌群比例，控制肝臟細菌移位[26]。功效補腎的補骨脂可增強腸道抗氧化能力,促進腸黏膜修復[27]?？嗪鍩犷愃幬飳Ω斡不瘍榷舅匮Y患者有重要的意義，主要表現(xiàn)在對其腸道有害菌的抑制和抗炎解毒等方面。大黃能夠直接抑制大腸埃希菌、葡萄球菌、腸球菌及變形桿菌等有害菌繁殖，保護腸黏膜屏障，降低炎癥水平，且其“瀉下”之功可使沉積的有毒物質從大便排出[28]。利水滲濕藥通過抑制促炎因子表達調節(jié)腸道菌群失調。如茯苓具有抗炎、抗肝纖維化、調節(jié)免疫等生物活性，能夠較好地抑制大腸桿菌、變形桿菌等繁殖，且高劑量茯苓能夠顯著提高腸道內雙歧桿菌的水平[29]。薏苡仁提取物能夠抑制腸黏膜的氧化損傷及促炎因子的表達，對腸道菌群起到調節(jié)作用[30]。丹參、川芎、郁金等活血化瘀類中藥均被驗證能夠促進腸黏膜上皮損傷的修復，改善腸黏膜微循環(huán)，從而降低肝硬化大鼠的內毒素水平[31]。理氣藥往往能夠促進胃腸運動、膽汁分泌及抑制炎性細胞因子表達。研究發(fā)現(xiàn)枳實、厚樸能夠加快腸道電活動，增加腸道平滑肌張力，促進腸道蠕動，從而加速腸道內有毒物質的清除，預防或減輕內毒素血癥[32, 33]。木香善行胃腸之氣，具有雙向調節(jié)胃腸功能的作用，一方面刺激胃腸激素分泌，興奮胃腸平滑肌，對胃排空和腸推動具有促進作用，另一方面通過抑制胃腸平滑肌痙攣起到抗炎效果[34]。

4 中醫(yī)外治法對肝硬化腸道菌群的影響

《理瀹駢文》記載：“外治之理, 即內治之理, 外治之藥, 亦即內治之藥，所異者, 法耳”。外治法是中醫(yī)的特色療法，以其便捷安全的操作和顯而易見的療效被現(xiàn)代人所廣泛接受。針灸通過調和陰陽、補虛泄實、扶正祛邪等作用糾正腸道菌群失調的同時亦可調控脾胃功能。許維丹等[35]運用針灸天樞穴配合扶脾調肝湯調節(jié)肝硬化患者腸道菌群，降低血氨及內毒素水平，延緩肝硬化的發(fā)展。劉向津等[36]運用溫針灸改善肝硬化患者腹瀉癥狀，從而恢復腸道微生態(tài)環(huán)境。中藥灌腸法的運用能夠有效緩解肝硬化患者因腹脹而限制水量的問題，并通過藥物直接作用于腸道而減少肝臟代謝，加速藥物的吸收和有毒物質的排出。周瑩等[37]研究發(fā)現(xiàn)，芍丹承氣湯灌腸能夠促進肝硬化自發(fā)性細菌性腹膜炎患者腸道蠕動及加快細菌、內毒素的排出，改善腸道內環(huán)境，從而減少并發(fā)癥的風險。姚金俠等[38]運用益氣消鼓湯合利水貼治療乙型肝炎肝硬化腹水患者療效較好，表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳桿菌含量的升高和梭菌、腸球菌、腸埃希菌屬數(shù)量的下降，減少菌群移位，延緩肝硬化發(fā)展。施維群等[39]對肝硬化內毒素血癥患者運用中藥臍部貼敷劑治療，從而改善患者肝功能及腸道微循環(huán)，降低內毒素及血氨水平,且無明顯毒副作用。

5 問題及展望

中醫(yī)藥運用整體觀念和辨證論治的原則調節(jié)肝硬化腸道菌群的療效確切，即在對不同病證進行治療的同時能夠兼顧整體的調理，體現(xiàn)了中醫(yī)治療的優(yōu)勢。但仍存在一些不足，如目前對中醫(yī)藥與腸道菌群的相關研究主要集中在單味藥或中藥復方對腸道菌群失調的療效研究上，對腸道微生態(tài)調節(jié)的具體作用機制尚不確切，對中藥分子領域的研究和不同中醫(yī)病證模型腸道菌群的相關研究開展較少，設計思路較為單一。加之缺乏公認的證候模型和腸道菌群高度的個體化與易感性，使得中醫(yī)藥相關研究步履維艱。如能通過更合理、更全面的研究設計進一步明確中醫(yī)藥在調節(jié)肝硬化患者腸道菌群中的作用機制，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢糾正失調的菌群結構，預防肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生及進展，則可為臨床診療肝硬化提供新的思路和方法，提高肝硬化的防治水平。