腦微出血機制與危險因素的研究進展

王慧玲, 鄭連紅，王 萌

(1.河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056000; 2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科，河北 邯鄲 056000)

腦微出血(cerebral microbleeds, CMBs)是腦內(nèi)微小血管受到損傷導(dǎo)致血液滲漏、小血管周圍含鐵血黃素沉積的一種腦實質(zhì)的亞臨床損害, 是腦小血管病的重要影像學(xué)標志之一。隨著中國人口的老齡化，腦小血管病的發(fā)病率逐年升高，而且起病隱匿，發(fā)展緩慢，顯著增加了卒中、認知障礙等相關(guān)疾病的風(fēng)險。近年來, 磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)序列的發(fā)展使得CMBs的檢測率明顯提高, 現(xiàn)就CMBs的流行病學(xué)現(xiàn)狀、影像學(xué)特點、危險因素、發(fā)病機制等方面進行綜述，對確定伴有CMBs相關(guān)疾病的治療方案有一定的指導(dǎo)意見，從多方面著手，為CMBs的深入探究及科學(xué)防治提供依據(jù)。

1 CMBs的流行病學(xué)

隨著MRI序列不斷發(fā)展，CMBs檢出率越來越高，CMBs的患病率隨年齡増長逐漸増加，50歲以下人群CMBs的患病率約為6.5%，80歲以上人群CMBs的患病率約為36%[1]。平均年齡(55.6±9.3)歲的健康人群中CMBs的患病率為10.6%[2]。同時各人群中CMBs的患病率也各不相同。CMBs在健康人群中占5%～7.5%，在缺血性腦卒中人群占35%～71%[3]。

2 CMBs的定義及影像學(xué)表現(xiàn)

CMBs是由多種因素共同作用導(dǎo)致的腦小血管滲漏，巨噬細胞吞噬血紅蛋白形成含鐵血黃素沉積物分布在血管周圍，在MRI的T2加權(quán)梯度回波(gradient recalled echo, GRE)或磁敏感加權(quán)成像上通常表現(xiàn)為直徑2～5 mm，部分可以達到10 mm的圓形或卵圓形低信號灶，病灶周邊無水腫[4]。CMBs可見于皮質(zhì)-皮質(zhì)下交界處、大腦半球的深部灰質(zhì)和白質(zhì)以及腦干和小腦等部位。目前CMBs的鑒定標準為Greenberg標準[5]:①GRE T2 *加權(quán)MRI上呈現(xiàn)低信號，圖像呈現(xiàn)“開花”效應(yīng)，病灶多呈圓形或卵圓形;在GRE T1 *或GRE T2 *加權(quán)序列上無高信號表現(xiàn);②至少有一半數(shù)量的低信號被腦實質(zhì)包圍;③排除鈣化或鐵沉積、海綿狀血管瘤、小血管流空信號、氣體等其他原因;④臨床病史中不包括彌漫性軸索損傷。為了提高CMBs的診斷共識及評估一致性，醫(yī)務(wù)人員用數(shù)量和位置兩個等級量表來評定CMBs，即CMBs解剖評定量表和CMBs數(shù)量觀測量表。CMBs解剖評定量表按傳統(tǒng)解剖學(xué)將CMBs分為腦葉、深部和幕下3級。腦葉包括皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)；深部包括基底節(jié)、內(nèi)囊、外囊、丘腦、胼胝體和室周腦白質(zhì)；幕下包括腦干和小腦。CMBs數(shù)量觀測量表按CMBs大小分為<5 mm及5～10 mm。

3 CMBs的危險因素

3.1年齡 隨著人群年齡的增長，其器官組織機能呈不可避免的退化，導(dǎo)致血管功能障礙，年齡是隱源性腦卒中患者發(fā)生CMBs的獨立相關(guān)因素，因其抗凝治療及動脈粥樣硬化血管危險因素的存在導(dǎo)致CMBs發(fā)生率增高，而且隱源性腦卒中占缺血性腦卒中亞型病例的1/4[6]，CMBs的數(shù)目隨著年齡的增長而增多，且發(fā)現(xiàn)其是腦葉CMBs發(fā)生的危險因素[7]。有研究報道，中老年社區(qū)居民中丙二醛增加與內(nèi)皮及血管功能障礙有關(guān)。丙二醛是花生四烯酸分解產(chǎn)生的最終產(chǎn)物，對細胞有劇毒[8]。

3.2血壓 血壓控制越不理想，CMBs的發(fā)生率越高，CMBs病灶數(shù)目越多。慢性高血壓會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血管重塑和變硬，神經(jīng)活動與腦灌注之間的解耦，血腦屏障(blood brain barrier，BBB)功能障礙及自動調(diào)節(jié)改變。血壓如何影響大腦微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能仍有待確定，可能因為高血壓的機械作用引起小血管管壁破壞，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)沉積，血管細胞增殖，氧化應(yīng)激和一氧化氮(nitric oxide, NO)利用率降低[9]，從而產(chǎn)生CMBs。

在高血壓人群中，吸煙是CMBs的獨立危險因素。此外，收縮壓也是其獨立危險因素，CMBs的數(shù)量與高血壓等級呈正相關(guān)[10]。

3.3糖尿病 眾所周知，糖尿病可累及全身微小動脈，長期高血糖引發(fā)的血管病變繼發(fā)低灌注會導(dǎo)致糖尿病患者的β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)增加, 進而引發(fā)血管內(nèi)大量的Aβ沉積形成CMBs。目前發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者的腦小血管病患者更為常見，尤其是CMBs[11]，高血糖很可能與深部或小腦幕下的CMBs相關(guān)，但與腦葉CMBs不相關(guān)[12]。在腦組織缺氧的情況下，葡萄糖可以產(chǎn)生乳酸，乳酸積聚可導(dǎo)致細胞酸中毒。此外，乳酸的積累會破壞血管壁，增加血管壁通透性[13]，使紅細胞外滲形成CMBs，加重腦組織壞死及破壞腦組織代謝功能。

3.4白質(zhì)病變 腦白質(zhì)高信號患者的白質(zhì)中間質(zhì)液清除障礙同時伴有一定程度的缺氧，從腦中排除Aβ的機制之一是沿著毛細血管和動脈壁的基底膜，稱為壁內(nèi)動脈周圍引流。與灰質(zhì)相比，白質(zhì)中壁內(nèi)動脈周圍引流的動力學(xué)顯著變慢，故引起CMBs[14]。CMBs與白質(zhì)病變的嚴重程度呈正相關(guān)[15]，進一步了解到CMBs的出現(xiàn)可能會導(dǎo)致神經(jīng)毒性化合物被釋放到腦實質(zhì)中，并且會沿著白質(zhì)軌跡逐漸滲透到白質(zhì)中，因而CMBs與白質(zhì)病變是互相影響的[16]。

3.5抗凝治療與心房顫動 腦出血患者的凝血功能與CMBs發(fā)作有關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)活化部分凝血活酶時間是其發(fā)生CMBs的獨立危險因素[17]。老年、高血壓、抗凝治療和白質(zhì)病變是心房顫動合并缺血性卒中患者與CMBs相關(guān)的獨立危險因素[18]，而且抗凝結(jié)合抗血小板治療可能是CMBs早期進展的獨立預(yù)測指標[19]，抗凝治療可能與腦葉CMBs有關(guān)[20]。對于心房顫動患者，其心輸出量減少可能導(dǎo)致短暫或慢性腦灌注不足，易反復(fù)發(fā)生卒中, 進而可能損傷血管內(nèi)皮細胞和BBB, 最終導(dǎo)致CMBs的形成, 明確的機制需更深入的研究。另一方面，促炎癥狀態(tài)與心房顫動的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而且炎癥作用又會加劇CMBs的發(fā)生[21]。

3.6基因多態(tài)性 與CMBs相關(guān)的遺傳因素包括與散發(fā)性CMBs相關(guān)的基因多態(tài)性和家族性CMBs中不太常見的基因突變。與散發(fā)性CMBs相關(guān)的最常見基因是19號染色體上的載脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)基因。有實驗觀察到年齡增加或攜帶APOE-ε4等位基因通過增加基線時淀粉樣蛋白的負荷而間接增加新的腦葉CMBs的風(fēng)險，其中枕葉淀粉樣蛋白負荷影響更顯著。此外，基線CMBs對未來新CMBs風(fēng)險的影響要強于淀粉樣蛋白負荷的影響，基線CMBs可能會作為未來CMBs的新的最強預(yù)測指標[22]。CMBs的患病率隨APOE-ε4表達增多而升高。與雜合子和非攜帶者相比，APOE-ε4純合子的腦血管更加脆弱，尤其是在腦葉部位，故腦葉CMBs的數(shù)量明顯更高[23]。另外，醛脫氫酶2(alcohol dehydrogenase，ALDH2)基因的多態(tài)性與中風(fēng)的風(fēng)險獨立相關(guān)，具有ALDH2 *1/*1基因型比具有ALDH2 *2/*2等位基因的漢族人群更易出現(xiàn)CMBs[24]。

與家族性CMBs相關(guān)的突變包括伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)，伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病及Fabry病等。在CADASIL患者中發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因突變，這導(dǎo)致嗜鉻顆粒沉積于小血管壁，進而產(chǎn)生腦小血管管壁增厚、管腔狹窄、血管平滑肌細胞退變以及血管壁通透性改變等一系列促進CMBs形成的改變。

3.7慢性腎臟病 慢性腎臟病是一種與腎臟功能逐漸喪失，腎小球濾過率降低或尿液白蛋白排泄增加有關(guān)的腎臟疾病。腎功能下降與CMBs存在顯著關(guān)聯(lián)，腎小球濾過率降低與病變數(shù)目增加相關(guān)[25]。慢性腎臟病的進展與深部或幕下CMBs的存在和發(fā)展獨立相關(guān)，而與腦葉CMBs無關(guān)[26]。從發(fā)病機制來看，BBB的破壞在CMBs的發(fā)生中起到作用[27]?？梢詫⒛I功能作為腦血管事件的潛在替代性預(yù)測因子，因為隨著尿毒癥患者血清中尿素濃度的增加，其體內(nèi)殘留的毒素越多，使得肌動蛋白細胞骨架失調(diào)和細胞中緊密連接蛋白減少，這就解釋了尿毒癥毒素導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能障礙的潛在機制，影響B(tài)BB通透性并促進CMBs的發(fā)生。

3.8其他相關(guān)危險因素 男性、主動脈復(fù)雜病變等與隱源性卒中的CMBs有關(guān)，且主動脈復(fù)雜病變與深部和彌漫性CMBs有關(guān)[6]。輻射也是CMBs的相關(guān)危險因素，在接受顱腦放射治療的患者中進行了腦MRI檢查，其中85%至少存在1種CMBs，額葉出血頻率更高。較大的輻射劑量對CMBs也有比較明顯的影響，24 Gy輻射劑量具有多個微出血的風(fēng)險比18 Gy劑量高5倍[28]。另外，重金屬的暴露會產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)，慢性氧化損傷小動脈會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，并引起局部和彌漫性炎癥。不過對于重金屬如何觸發(fā)上下游分子途徑，特別是氧化應(yīng)激的啟動有待于進一步研究[8]。除此之外，煙霧病、法布里病、彈性假黃瘤、危重病出現(xiàn)呼吸衰竭引發(fā)的腦缺氧、頭部創(chuàng)傷、血管炎、Parry-Romberg綜合征、龐貝病等也可導(dǎo)致CMBs發(fā)生。

4 CMBs的發(fā)病機制

CMBs的病理特征為高血壓血管病變和淀粉樣腦血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)。深部及幕下CMBs通常由高血壓血管病變所致，多分布在基底節(jié)、丘腦與腦干等；腦葉CMBs通常由晚期CAA所致。

4.1淀粉樣蛋白沉積 CAA是由于淀粉樣蛋白沉積于血管壁(尤其是中膜及內(nèi)膜)所導(dǎo)致的損傷性病理改變, 隨著病變進展, 血管中膜彈力層完全被淀粉樣蛋白所取代, 導(dǎo)致中膜薄弱, 血管壁擴張, 微動脈瘤逐漸形成甚至破裂引起出血，在顱內(nèi)主要累及皮質(zhì)小血管、微小血管、毛細血管等。神經(jīng)病理學(xué)檢查已證實皮層微出血與嚴重CAA之間存在正相關(guān)[29]。幕下及腦葉CMBs患者血清中的Aβ1-40水平較高；混合CMBs(同時存在兩個及以上部位CMBs)患者的簇蛋白水平較高；CMBs患者中Tau蛋白水平普遍較高[30]。

與CAA相關(guān)的出血是由于過度的淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)脆弱進而無法承受血壓的變化所致。另一種假設(shè)指出，通過增加蛋白水解酶的表達破壞血管壁進而促進CMBs的產(chǎn)生。此外，Aβ沉積與平滑肌細胞變性有關(guān)，后者降低血管壁完整性，增加發(fā)生微出血的風(fēng)險。血管壁變性和總體Aβ水平升高的情況下更容易出現(xiàn)CMBs[31]。

4.2血管內(nèi)皮損傷 高血壓病變因“小血管脂質(zhì)透明變”產(chǎn)生脂肪透明質(zhì)酸和纖維透明質(zhì)酸，進而影響穿通動脈，血管平滑肌被纖維組織取代，容易破裂出血形成CMBs。高血壓會使腦動脈僵硬度增加，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙，引起局部低灌注從而破壞腦血管；另一方面高血壓通過機械作用破壞小血管管壁形成微動脈瘤，從而產(chǎn)生CMBs[9]。高血壓微血管病會破壞BBB和神經(jīng)血管單位，導(dǎo)致腦微血管漏血，含鐵血黃素沉積于腦實質(zhì)周圍。

4.3氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是腦小血管疾病發(fā)病機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，能通過免疫激活促進全身炎癥反應(yīng)?；罨拿庖呒毎M入血管，釋放出免疫信號分子，如ROS、趨化因子、細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，對血管系統(tǒng)造成損害。此外，據(jù)報道基質(zhì)金屬蛋白酶的激活在CMBs中很明顯, 氧化應(yīng)激是其過表達的主要原因[8]。

另外，氧化應(yīng)激導(dǎo)致小血管疾病發(fā)生發(fā)展的機制還可能是由于血管保護性NO信號通路的干擾。NO信號通路維持血管張力，不斷受到各種刺激(比如重金屬銅、鉛)的血管產(chǎn)生大量ROS，其中超氧化物迅速與NO結(jié)合并形成過氧亞硝酸鹽，導(dǎo)致NO的缺乏，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。過氧亞硝酸鹽是一種更強大的氧化劑，能夠破壞蛋白質(zhì)和DNA，進一步加劇血管功能障礙[32]。

對于CMBs的危險因素及發(fā)病機制的探討可以為腦小血管病的治療提供依據(jù)，減少或盡早控制相關(guān)危險因素的發(fā)生，以達到延緩卒中、癡呆等疾病的發(fā)生發(fā)展，提高生活質(zhì)量。多發(fā)CMBs可能會增加抗凝、抗血小板聚集和溶栓過程中出血的風(fēng)險，因此值得警惕和重視。然而目前伴隨不同疾病的CMBs患病率及具體發(fā)病機制尚未明確，缺乏能夠早期預(yù)防和診斷CMBs的生物學(xué)標志物。目前仍有一些亟待解決的問題, 如CMBs在各個年齡段的預(yù)防和治療方案。此外，還需要明確CMBs對于認知功能障礙、腦卒中等疾病的影響程度。