胰腺癌早期篩查中的問題和進(jìn)展

孔祥毓

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

【提要】 胰腺癌屬少見腫瘤，高成本的人群普篩不符合經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生學(xué)效益原則。家族性胰腺癌、胰腺囊性占位及新發(fā)糖尿病等高危人群的確定為胰腺癌早期篩查提供機(jī)會(huì)。通過人工智能等手段進(jìn)行人群初篩，可“濃縮”高危人群，提高篩查效率。

胰腺癌是惡性程度最高的消化道腫瘤，早期發(fā)現(xiàn)并手術(shù)切除是治愈胰腺癌的唯一途徑。但胰腺癌發(fā)病率低，據(jù)2018年全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(Globocan 2018)顯示，胰腺癌僅占所有腫瘤的2.7%，居第9位，在大眾人群中進(jìn)行普篩不符合經(jīng)濟(jì)效益比。因此要實(shí)現(xiàn)胰腺癌早期篩查，一方面，需確定胰腺癌發(fā)病高危人群，從而“濃縮”篩查對(duì)象；另一方面，需改善CT等影像手段精準(zhǔn)度，提高胰腺癌檢出率。

早期胰腺癌，可以從大小、治療手段和可治愈性3個(gè)不同維度進(jìn)行定義。(1)從大小的角度來講，根據(jù)TNM分期規(guī)則，臨床上一般將腫瘤最大徑≤2 cm的胰腺癌定義為早期(小胰腺癌)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅有44%的小胰腺癌局限于胰腺內(nèi)，37.5%的小胰腺癌為Stage Ⅰ期。最大徑≥1 cm的胰腺癌便已開始轉(zhuǎn)移。按照目前的觀點(diǎn)，小胰腺癌均可進(jìn)行手術(shù)治療，其術(shù)后5年生存率達(dá)到30%～60%[1]。因此早期發(fā)現(xiàn)小胰腺癌是顯著改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。(2)從治療選擇的角度講，臨床上一般將可切除胰腺癌定義為早期。目前僅15%～20%胰腺癌患者確診時(shí)有手術(shù)機(jī)會(huì)，但其術(shù)后5年生存率僅為10%～20%，嚴(yán)格意義上講該類患者不能定義為早期。盡管如此，目前胰腺癌可手術(shù)率很低，在患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)之前能做到明確診斷，仍是目前臨床上早期篩查的最保守標(biāo)準(zhǔn)。(3)從是否可治愈的角度來講，可治愈胰腺癌是最嚴(yán)格的早期胰腺癌定義標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過85%最大徑≤1 cm的胰腺癌為Stage Ⅰ期[2]，TNM Ⅰ期(T1-2N0M0)或直徑<1 cm的胰腺癌患者5年生存率可達(dá)75%，只有實(shí)現(xiàn)對(duì)該類患者的早期診斷，才能實(shí)現(xiàn)早期篩查并徹底治愈胰腺癌的目標(biāo)。

為了回答這個(gè)問題，Yachida等[3]通過對(duì)7例晚期胰腺癌患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶組織進(jìn)行基因組測(cè)序，對(duì)其不同異質(zhì)性細(xì)胞間突變的差異進(jìn)行遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)從起始突變(initiating mutation)發(fā)生到無轉(zhuǎn)移能力的祖細(xì)胞(founder cell)形成，至少需要12年的時(shí)間；這些祖細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移能力，至少再需要5年的時(shí)間；胰腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移后，患者的生存期僅有2年。該研究表明，在胰腺癌獲得轉(zhuǎn)移能力之前，有充足的時(shí)間窗實(shí)現(xiàn)早期篩查。

有學(xué)者對(duì)臨床工作中因非胰腺疾病“偶然”進(jìn)行過CT檢查、后期臨床確診為胰腺癌的病例進(jìn)行分析，探討胰腺癌早期篩查的可行性。以28例胰腺癌患者的62次CT掃描影像作為研究對(duì)象，以89名健康者的CT影像作為對(duì)照，由兩名放射科醫(yī)師在盲法條件下進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)50%(3/6)的胰腺癌患者在臨床確診胰腺癌前2～6個(gè)月有明確的胰腺癌影像學(xué)征象；而在臨床診斷前6～18個(gè)月，50%的患者(4/8)影像學(xué)上有可疑胰腺癌征象[4]。上述研究表明，現(xiàn)有的影像學(xué)手段至少可以提前6個(gè)月預(yù)警胰腺癌的發(fā)生。胰腺癌早期篩查理論上是可行的。

血液標(biāo)志物具有無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，患者接受度高，理應(yīng)在胰腺癌早期篩查中發(fā)揮核心作用，但現(xiàn)有臨床標(biāo)志物早篩效果較難令人滿意。CA19-9是目前唯一用于常規(guī)診斷胰腺癌的血清學(xué)標(biāo)志物，但其僅在65%的可切除胰腺癌患者中表達(dá)增高，不適用于人群早篩[5]。盡管國(guó)際上報(bào)道了多種潛在的早篩標(biāo)志物(例如檢測(cè)miR-25的胰安試劑盒等)，但由于胰腺癌發(fā)病率低，難以獲得患者發(fā)病前血液樣本，因此無法對(duì)上述標(biāo)志物的早篩效能進(jìn)行驗(yàn)證，暫無法應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)有的胰腺癌篩查策略仍建立在個(gè)體的家族史(家族性胰腺癌)、影像學(xué)表現(xiàn)(胰腺囊樣病變)或伴隨癥狀(血糖增高等)等高危人群的基礎(chǔ)上。

1．家族性胰腺癌：家族性胰腺癌指的是家族中至少3位成員或者至少2位一級(jí)親屬(如：父母、子女或兄弟姊妹)確診患有胰腺癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，遺傳性胰腺癌并不罕見，約占所有胰腺癌的10%。通過對(duì)家族性胰腺癌人群進(jìn)行隨訪，有望早期確診胰腺癌，達(dá)到手術(shù)治療甚至治愈的目的。對(duì)于一名因有胰腺癌家族史而具有可疑高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體而言，首先需要進(jìn)行基因檢測(cè)。既往證據(jù)表明，CDKN2A、ATM、BRCA1/2等基因突變與胰腺癌發(fā)生密切相關(guān)，但具備上述基因的生殖系突變不等于就是家族性胰腺癌。首先，家族性胰腺癌與散發(fā)胰腺癌間，上述致癌基因的檢出率并無差別；其次，很多確定的胰腺癌發(fā)病家族并不具備上述致癌基因突變。因此，不能因上述胰腺癌驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)陰性而排除家族性胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有胰腺癌家族史的人群，建議從50歲起或者從親屬最早被診斷出胰腺癌時(shí)的年齡算起，減去10年，作為自己接受篩查的起始年齡，并且每年都需要接受一次篩查，以提高胰腺癌的早檢率。

2．胰腺囊性病變：胰腺癌早期病變包括上皮內(nèi)瘤變、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)和黏液性囊腺瘤(mucinous cystadenoma, MCN)。與上皮內(nèi)瘤變起病隱匿、僅能通過手術(shù)病理發(fā)現(xiàn)相比，IPMN和MCN常因在CT掃查中表現(xiàn)為囊性擴(kuò)張而易被發(fā)現(xiàn)。通過對(duì)上述囊樣病變患者進(jìn)行隨訪，有望發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌。盡管如此，并不是所有囊樣病變都是IPMN或MCN，大多數(shù)囊樣病變(例如漿液性囊腺瘤等)并不具有惡變潛能。據(jù)估算，MRI發(fā)現(xiàn)的胰腺囊樣病變中，僅有17/100 000的概率進(jìn)展為胰腺癌[6]。即使是IPMN或MCN繼發(fā)的囊樣病變，發(fā)生惡變的概率也很低。盡管如此，現(xiàn)有臨床手段無法對(duì)囊性病變進(jìn)行精準(zhǔn)鑒別。據(jù)統(tǒng)計(jì)，25%的MCN[7]和78%的分支胰管型IPMN[8]的外科手術(shù)患者，術(shù)后病理證實(shí)無惡變風(fēng)險(xiǎn)，無手術(shù)必要。上述缺陷有望通過分子標(biāo)志物檢測(cè)進(jìn)行改善?，F(xiàn)有證據(jù)表明，不同的胰腺囊性病變的DNA突變譜存在差異。例如惡變風(fēng)險(xiǎn)低的漿液性囊腺瘤常伴有VHL突變；而大部分IPMN和MCN可在胰腺囊液中檢出KRAS和GNAS突變[9]。聯(lián)合檢測(cè)上述DNA突變譜及臨床標(biāo)志物，可避免60%的不必要手術(shù)，改善患者預(yù)后[9]。對(duì)胰腺囊樣病變的良惡性鑒別診斷有賴于更深入的機(jī)制研究，以發(fā)現(xiàn)更多高效能的鑒別診斷標(biāo)志物。此外，內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，使得醫(yī)師可以利用共聚焦內(nèi)窺鏡進(jìn)入胰腺囊性病灶內(nèi)，直視下觀察病變，對(duì)其性質(zhì)做出更準(zhǔn)確的判斷，為后續(xù)治療策略(手術(shù)或隨訪)的制定提供借鑒。對(duì)于普通囊性病灶，在首次發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)應(yīng)每6個(gè)月檢查1次，此后每年1次進(jìn)行隨訪。對(duì)于大的病灶，隨訪應(yīng)更頻繁。

3．新發(fā)糖尿?。阂豁?xiàng)Meta分析研究表明，1年內(nèi)確診的新發(fā)糖尿病患者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的5.4倍[10]。越來越多的證據(jù)表明，胰腺外分泌疾病可導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生(又稱3c型糖尿病)[11]；新確診的胰腺癌患者中，80%伴有空腹血糖異?；蛱悄土渴軗p[12-13]。伴發(fā)糖尿病的胰腺癌患者，血糖升高的時(shí)間開始于臨床確診胰腺癌24～36個(gè)月之前[11]。新發(fā)糖尿病是胰腺癌最重要的早期預(yù)警，結(jié)合散發(fā)胰腺癌發(fā)病率低、人群普篩順應(yīng)性差的特點(diǎn)，針對(duì)新發(fā)糖尿病患者進(jìn)行篩查可以達(dá)到事半功倍的效果。

有學(xué)者提出應(yīng)利用血糖這一指標(biāo)，有效“濃縮”高危人群，以進(jìn)一步精準(zhǔn)篩查的研究策略。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50歲以上的新發(fā)糖尿病患者，1年內(nèi)發(fā)生胰腺癌的概率為0.8%～1%。Sharma等[14]利用年齡、血糖、體重3個(gè)指標(biāo)構(gòu)建了一套評(píng)分系統(tǒng)(命名為ENDPAC)，根據(jù)該評(píng)分系統(tǒng)將新發(fā)糖尿病患者分為高危(≥3分)、中危(1～2分)和低危(≤0分)人群，將80%的胰腺癌患者“濃縮”于20%的新發(fā)糖尿病人群中，且該評(píng)分在胰腺癌患者發(fā)病6～18個(gè)月前就會(huì)顯著升高(≥3分)，這些都有望為患者迎來寶貴的手術(shù)機(jī)會(huì)，從而真正達(dá)到提高預(yù)后的目的。

胰腺癌精準(zhǔn)診斷有賴于影像學(xué)檢查，但影像學(xué)醫(yī)師的視覺評(píng)估是非定量、主觀的，出現(xiàn)差錯(cuò)在所難免，且觀察者的評(píng)判結(jié)論間存在差異性，無法實(shí)現(xiàn)胰腺癌的早期精準(zhǔn)診斷。既往研究表明，50%的胰腺癌患者在臨床確診胰腺癌之前，CT影像均有可疑的胰腺癌征象，但現(xiàn)有影像學(xué)手段無法準(zhǔn)確診斷[4]。人工智能的發(fā)展為胰腺癌早期診斷提供了機(jī)遇。有研究表明，人工智能不僅可以識(shí)別原發(fā)腫瘤的解剖位置，還可以判定其對(duì)人體的繼發(fā)影響，從而在胰腺癌篩查中發(fā)揮作用。例如，Chu等[15]推演出一種基于放射線學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，該算法可以高效地將胰腺癌與良性胰腺疾病相鑒別。體重減輕是胰腺癌對(duì)人體的重要繼發(fā)影響，也是胰腺癌的早期癥狀之一。既往通過影像學(xué)醫(yī)師主觀檢測(cè)，很難發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮、脂肪丟失等減重相關(guān)并發(fā)癥。隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，可以在無創(chuàng)的條件下將人體的各組成組分(肌肉、脂肪等)分析納入檢查常規(guī)，所獲得指標(biāo)(如肌肉或脂肪組分的動(dòng)態(tài)變化)將為胰腺癌早期診斷提供重要借鑒。

人工智能和深度學(xué)習(xí)也可以幫助醫(yī)師從體檢者的電子醫(yī)療記錄中發(fā)現(xiàn)一些看似無關(guān)的隱匿信息，建立早期預(yù)測(cè)模型，從而為胰腺癌篩查提供依據(jù)。一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)明尼蘇達(dá)州的新發(fā)糖尿病患者的研究，納入年齡、血糖變化、體重變化3個(gè)數(shù)據(jù)建立篩查模型(ENDPAC)，該模型所定義的高危人群3年內(nèi)胰腺癌的發(fā)病率達(dá)到4.5%，敏感性為78%，特異性為80%(AUC 0.87)[14]。另一種基于英國(guó)新發(fā)糖尿病人群電子病歷數(shù)據(jù)建立的預(yù)測(cè)模型[16]，納入了年齡、體重指數(shù)變化、吸煙、糖尿病藥物、質(zhì)子泵抑制劑、血紅蛋白A1c、總膽固醇、肌酐和堿性磷酸酶等指標(biāo)，在新發(fā)糖尿病的個(gè)體中，該模型所定義的高危人群3年內(nèi)胰腺癌的發(fā)病率為5%，敏感性為11%，特異性為99.7%(AUC 0.82)。目前，利用人工智能建立胰腺癌篩查模型研究方興未艾，建立簡(jiǎn)單、有效、人群順應(yīng)性高的預(yù)篩模型，可以大大提高人群參檢率和胰腺癌篩查效率，改善患者預(yù)后。

整體而言，胰腺癌屬少見腫瘤，難以進(jìn)行人群普篩。現(xiàn)有臨床標(biāo)志物不適用于早期篩查。家族性胰腺癌、胰腺囊性占位及新發(fā)糖尿病等高危人群的確定為胰腺癌早期篩查提供機(jī)會(huì)。胰腺癌初篩的“濃縮”效率和精準(zhǔn)篩查準(zhǔn)確度的提高有賴于機(jī)器學(xué)習(xí)及人工智能等技術(shù)的發(fā)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突