糖尿病所致逆行射精的診斷及治療進展

沈強華，呂金星（通訊作者）

（蘇州大學附屬第一醫(yī)院生殖中心 江蘇 蘇州 215006）

逆行射精（retrograde ejaculation, RE）是指患者在性生活時隨著性高潮而射精，但精液全部或部分逆向射入膀胱，無精液或僅少量精液射出尿道。引起RE的原因有很多，糖尿病是常見的病因之一。隨著糖尿病發(fā)病率的升高及年輕患者人數(shù)的增多，由其引起的RE對有生育要求的男性所造成的影響也愈發(fā)突出。本文將對糖尿病所致RE做一綜述。

1.流行病學

目前，糖尿病所致RE的發(fā)病率尚無具體的大數(shù)據(jù)統(tǒng)計，原因可能是受影響者多為有生育要求的青年男性，而中老年糖尿病患者的RE往往容易忽略。中國最新的糖尿病流行病學調查結果顯示，根據(jù)ADA標準診斷，18～29歲、30～39歲、40～49歲的糖尿病患病率分別為2.0%、6.3%、12.1%、而糖尿病前期患病率可高達20.2%、29.9%、40.0%，且男性患病率高于女性[1]。既往一項針對年輕男性糖尿病人群（平均年齡36歲）的研究發(fā)現(xiàn)，約6%的受試者患有不射精癥（anejaculation,AE）或RE，且RE占大多數(shù)[2]。此外，糖尿病對周圍神經的損害程度，與病程時間呈正比[3]。隨著糖尿病發(fā)病年齡的降低，越來越多的男性在其有生育需求時，可能出現(xiàn)RE，而影響自然受孕。

2.發(fā)病機制

正常射精時，膀胱頸閉合，尿道外括約肌開放。這一過程由交感神經纖維協(xié)調，可防止精液逆行射入膀胱。糖尿病通過多種機制損傷交感神經，造成膀胱頸和尿道內括約肌的功能失調，使精液逆流入膀胱，導致RE。

有臨床證據(jù)表明，活性氧（reactive oxygen species,ROS）的生成增多是引起糖尿病周圍神經病變的主要原因之一[4]。人體內較高的血糖水平會增加晚期糖基化終末產物生成，增強自由基的損傷作用，并誘導活性氧（ROS）促進氧化應激，誘發(fā)細胞功能障礙，引起神經纖維受損[5]。過量的葡萄糖無法通過正常途徑代謝，轉而激活多元醇旁路途徑，被還原成山梨醇，引起大量自由基和代謝產物的堆積，導致神經元細胞變性壞死[6]。

通過進一步的研究，Luo等發(fā)現(xiàn)糖尿病患者和糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）患者中的基因表達及其相關信號通路存在差異，認為DPN的發(fā)生可能與神經營養(yǎng)蛋白-MAPK信號通路下調密切相關[7]。此外，胰島素可進入細胞內激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（PI3K/AKT）信號傳導途徑，對神經元的生長和存活進行調控。糖尿病患者胰島素水平異?；蛞葝u素抵抗，可使該途徑作用減弱，導致神經信號的丟失，造成神經元的功能異常[8]。

糖尿病患者亦可出現(xiàn)一系列微血管病變，微血管壁基底膜增厚、透明樣變性、血管內皮細胞增生、毛細血管內徑變細等，從而造成神經細胞的缺血缺氧[8]。這很好地闡明了神經內血管基底膜厚度與有髓神經纖維密度降低的顯著相關性，表明微血管病變與糖尿病神經病變的發(fā)展密切相關。

3.診斷

RE可分為完全性RE和不完全性RE?；颊哂行愿叱奔吧渚杏X，而無精液流出，射精后尿液中找到精子或果糖定性陽性即可明確診斷為完全性RE[9]。

針對不完全RE，目前尚無統(tǒng)一的診斷標準。因為正常射精后，尿道中也會殘留少量精子，所以不能單純地認為射精后尿液中找到精子便是不完全RE。Mieusset等[10]Groupe de Recherche en Fertilité Humaine（Human Fertility Research Group等提出R值（尿液中精子總數(shù)占順行射出精子總數(shù)與尿中精子總數(shù)之和的百分比）高于7.1%～8.3%，提示為不完全RE。不過，少量的RE并無實際的診治意義。因此，對合適的患者行射精后尿液分析，是診治不完全RE的關鍵。美國生殖醫(yī)學會（ASRM）建議對病因未明且射精量＜1.0 mL的男性進行射精后尿液分析[11]。值得注意的是，不少RE患者可射出足量前列腺液，而易被誤診為無精子癥[9]。這意味著需要對病因未明的無精子癥患者常規(guī)行射精后尿液分析檢查，而對伴有血糖升高或有糖尿病的患者，更要加倍警惕。具體情況需具體分析，綜合考慮順行射出的精液中精子總數(shù)及尿液中精子總數(shù)，選擇合適的治療方式。

4.治療

4.1 藥物治療

基于糖尿病所致RE的發(fā)病機制，藥物如α-激動劑、抗膽堿藥或抗抑郁藥可以通過增加交感神經張力、降低副交感神經張力來調整膀胱頸和尿道外括約肌的功能，而對治療糖尿病所致RE有一定的幫助。

偽麻黃堿為擬交感神經藥，通過激動α受體刺激交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，從而以間接作用方式起擬交感神經作用。Shoshany等[12]使用偽麻黃堿對20例完全性或不完全性RE患者進行治療。所有患者于精液分析前一天每6 h服用60 mg偽麻黃堿，精液分析當天再服用兩次60 mg劑量的偽麻黃堿。總體有效率達到了70%。20例中共6例明確診斷為糖尿病的完全性RE患者，其中4例（67%）治療后能夠順行射精，且精液中精子總數(shù)均超過3 900萬。

阿莫沙平為三環(huán)類抗抑郁藥，通過抑制去甲腎上腺素轉運體，抑制突觸前膜對腎上腺素的再攝取，從而具有交感神經受體刺激作用，能夠促進膀胱頸收縮，阻止精子逆流。Hu等[13]使用低劑量阿莫沙平（50 mg/d）對25例RE患者進行治療。經過1～3個月的治療，20例（80%）患者RE癥狀得到改善。10例有生育要求的患者中，也有2例（20%）使其配偶自然受孕。25例中有15例診斷為糖尿病，其中14例（93%）癥狀得到改善。在較長時間的治療中，1例（4%）患者出現(xiàn)了嗜睡，2例（8%）出現(xiàn)了便秘?？傮w來說，阿莫沙平治療RE是有效、安全的。

甲鈷胺、硫辛酸具有抗氧化和修復神經的作用，被用于DNP的治療，且取得了一定的療效[14]。而馬征兵[15]的報道指出，對9例糖尿病RE患者注射胰島素控制血糖，予以口服甲鈷胺（彌可保）和α-硫辛酸1～1.5年，但無一例患者癥狀得到改善。

控制血糖可延緩糖尿病進展，但對治療糖尿病所致RE可能沒有明顯幫助。一項大鼠實驗表明，對于已經出現(xiàn)嚴重DPN病變的大鼠，即使后期血糖控制在正常范圍內，也無法逆轉已經由長期高血糖刺激而造成的神經損害[16]。

4.2 輔助生殖

對RE患者而言，影響最大的往往是生育問題。因此，對于藥物治療失敗、不愿接受藥物治療或者有迫切生育要求的患者，可以通過射精后尿液精子回收處理，進行輔助生殖助孕。這也是目前治療RE的主要方法。

在回收尿液精子前，可進行堿化尿液、低蛋白飲食、多飲水等處理，以減少尿液對精子的損害，提高輔助生殖成功率。馬征兵[15]對通過讓5例RE患者提前3 d低蛋白飲食及每日口服1 g小蘇打，輔助生殖當日3 g小蘇打，而后大量飲水多次排尿，至尿液檢測呈堿性，于手淫射精后收集尿液。將收集的尿液采用密度梯度離心法回收尿液精子，進行了總計13個周期的人工授精治療，累計臨床妊娠率達60%，取得了較為顯著的治療效果。

輔助生殖方法的選擇，主要依據(jù)回收精子的質量及患者配偶的情況。除外女方相關因素，通?？蓛?yōu)先采用創(chuàng)傷小、費用低、操作方便的宮腔內人工授精（intrauterine insemination, ⅠUⅠ）輔助生殖技術。而對于那些回收精子質量較差的患者，則可采用體外受精-胚胎移植術（in vitro fertilization embryo transfer, ⅠVF-ET）甚至卵胞漿內單精子顯微注射（intracytoplasmic sperm injection,ⅠCSⅠ）輔助生殖技術。以上助孕方法，國內均已有明確的成功案例報道[15-17]。

4.3 經尿道膀胱頸注射膠原治療

該項技術最早1998年就有報道。2015年，Schmitt B等[18]對12例Ⅰ型糖尿病RE患者，采用經尿道膀胱頸注射Ⅱ型膠原，取得了顯著療效。近年國內有一例使用膀胱鏡治療特發(fā)性RE的報道[19]。術中在膀胱鏡下，于截石位2、4、6、8和10點鐘方位，向膀胱頸平均注入總計2 mL Deflux膠原。患者于術后1月恢復順行射精，配偶自然受孕，隨訪18個月無明顯并發(fā)癥出現(xiàn)。但該項技術作為一項侵入性操作，病例數(shù)太少，膠原降解及手術效果維持時間不確切，且有出現(xiàn)下尿路癥狀的風險。該技術是否有很好的臨床應用價值，仍需后續(xù)研究進一步驗證。

5.討論

隨著社會的發(fā)展進步，人們物質生活水平日益增高，各種高脂高糖的食物飲料過量攝入，及體育鍛煉的減少，使得年輕糖尿病患者逐漸增多。因糖尿病所致的RE案例，在臨床上也愈發(fā)多見。對于部分病因未明的少精子癥及無精子癥患者，我們需要考慮患者存在糖尿病所致的不完全性RE的可能性、詳細的病史采集，必要時行血糖及射精后尿液分析檢查，可能有助于我們發(fā)現(xiàn)此類患者，從而選擇更為合適的治療方式。輔助生殖主要解決的只是患者的生育問題，并沒有改善患者的癥狀。而藥物治療對病程長或有生育要求的患者缺乏較好的效果[9]。膀胱黏膜下膠原注射有望成為較好的治療方式，但目前仍需要大量臨床研究來證實。因此，對糖尿病的預防及早期治療便顯得尤為重要，糖尿病所引起的生育問題也要得到足夠的重視。