腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展

林花，李雨涵 ，王云娜，王勇

1昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，云南昆明650101；2昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，云南昆明650101

作為全球第二大死亡原因，惡性腫瘤對(duì)人類的健康已經(jīng)產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，侵襲和轉(zhuǎn)移是其兩大重要特征，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移常見于肺、骨、腦、肝以及腹膜。1889年，英國學(xué)者PAGET STEPHEN提出了“種子-土壤”假說［1］，把腫瘤細(xì)胞比作“種子”，把腫瘤生長的環(huán)境比作“土壤”，通過血液循環(huán)和淋巴播種到其他組織、器官的腫瘤細(xì)胞可以使組織周圍的細(xì)胞發(fā)生改變，而且在轉(zhuǎn)移過程中，一些特定器官可以為特定的轉(zhuǎn)移灶提供適宜的環(huán)境。由腫瘤細(xì)胞和多種間質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子等相互作用后形成的利于腫瘤生存的特殊環(huán)境，被稱為“腫瘤微環(huán)境”（TME）。目前認(rèn)為腫瘤在發(fā)生轉(zhuǎn)移之前可能就已經(jīng)在準(zhǔn)備“土壤”，營造生存環(huán)境。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）作為腫瘤基質(zhì)的重要組成部分，一方面可以聚集在血管周圍誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)腫瘤侵襲，另一方面，它們還可以吞噬腫瘤細(xì)胞，重塑腫瘤微環(huán)境。

1 TAMs的來源與分類

TAMs來源于CD34+骨髓干細(xì)胞分化的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，在腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞分泌的趨化因子的作用下，骨髓來源的單核細(xì)胞被招募到腫瘤組織并進(jìn)一步分化為TAMs［2］。除此之外，腫瘤內(nèi)壞死的細(xì)胞碎片對(duì)TAMs的吸引作用和TAMs對(duì)乏氧環(huán)境具有親和性也可以促進(jìn)TAMs的募集［3］。

TAMs作為免疫細(xì)胞，本質(zhì)上具有吞噬功能，同時(shí)，它們?cè)诟鞣N微環(huán)境的刺激下極化，產(chǎn)生具有不同功能、不同特性的異質(zhì)種群，主要分為經(jīng)典活化型TAMs即M1型和替代活化型TAMs即M2型。M1型TAMs具有很高的抗原提呈能力，它們高水平表達(dá)與殺菌和促炎密切相關(guān)的因子［4］，并且釋放降解基質(zhì)的物質(zhì)，利于清理受損區(qū)域，因此，它們往往與腫瘤的良好預(yù)后相關(guān)。目前認(rèn)為M2型TAMs分泌的因子具有抗炎、促纖維化、促進(jìn)增殖和血管生成的活性，因此，它們可以促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞存活、血管生成以及轉(zhuǎn)移，維持腫瘤生長。在腫瘤微環(huán)境中，M2型TAMs被認(rèn)為是重要的幫兇。TAMs的活化狀態(tài)、腫瘤所處的階段、瘤體內(nèi)微環(huán)境的影響等因素決定了哪類TAMs占主要地位。M1和M2型TAMs間的平衡是維持宿主體內(nèi)平衡和炎癥反應(yīng)所必需的，兩種活化形式的TAMs各司其職，掌握體內(nèi)的免疫平衡，任何一方過度發(fā)展，都會(huì)破壞免疫穩(wěn)態(tài)，引發(fā)眾多疾病。

2 TAMs促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制

2.1 TAMs的M2型極化 TAMs向M1型或M2型分化的過程被稱為極化，該過程具有可逆性和可調(diào)節(jié)性［5］。TAMs只有少量M1，而M2占70%，腫瘤微環(huán)境中，TAMs主要向M2型極化，并促使腫瘤向惡性腫瘤進(jìn)展。TAMs向M2型極化的方式主要有以下幾種：①在IL-4、IL-13的作用下，信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白-6（STAT-6）是介導(dǎo)M2型細(xì)胞極化的必要因素，與誘導(dǎo)M1的STAT-1存在相互制約的關(guān)系，這或許可以作為治療腫瘤的一種新思路［6］；②受CREB-C/EBP傳導(dǎo)軸調(diào)控，M2型細(xì)胞高表達(dá)精氨酸酶-1（Arg-1），Arg-1是 TAMs極化為 M2型的標(biāo)志物［7］；③PPAR-γ 過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs）在TAMs中的脂質(zhì)代謝發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，Diaz-Gandarilla等［8］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲除PPAR-γ，TAMs將不能分化為M2型。

除了以上機(jī)制，在腫瘤微環(huán)境中，因?yàn)楦鞣N趨化因子和細(xì)胞因子的相互作用，抑制了免疫功能，使TAMs更趨向于極化為M2型。腫瘤微環(huán)境中的另一個(gè)重要基質(zhì)，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）產(chǎn)生的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）/CXCL12也是誘導(dǎo)M2型TAMs極化的誘導(dǎo)因子［9］。腫瘤微環(huán)境還具有高酸低氧的特點(diǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤即使在有氧環(huán)境下，也更傾向于將葡萄糖生成乳酸，乳酸通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）/STAT-3使TAMs極化為M2型［10］。低氧也是惡性腫瘤發(fā)展的必備條件之一，低氧環(huán)境不僅對(duì)M2型TAMs極具吸引力，同時(shí)，低氧還選擇性促進(jìn)IL-6誘導(dǎo)原代TAMs向M2型極化［11］。腫瘤微環(huán)境中如何逆轉(zhuǎn)TAMs表型，即將免疫抑制表型的M2型TAMs轉(zhuǎn)化為M1表型的抗腫瘤細(xì)胞也逐漸成為腫瘤研究的一個(gè)重要方向，有報(bào)道認(rèn)為Ron受體酪氨酸激酶通過STAT-6依賴機(jī)制可促進(jìn)Arg-1的表達(dá)，使TAMs傾向于M2型表達(dá)［12］。

2.2 TAMs提供促遷移因子 M2型TAMs的密度往往與腫瘤的侵襲性有很強(qiáng)的相關(guān)性。TAMs被招募到原發(fā)腫瘤處時(shí)，可以提供促遷移因子如表皮生長因子以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的水解重塑，也能提供用于裂解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，增加腫瘤的侵襲性，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［13］。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在腫瘤的浸潤和遷移中同樣發(fā)揮重要的作用。TAMs還可提供轉(zhuǎn)化生長因子和腫瘤壞死因子誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，使上皮細(xì)胞失去極性，細(xì)胞之間不再緊密和黏附連接，獲得浸潤和轉(zhuǎn)移的能力，從而實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移［14］。TAMs不但能幫助原發(fā)灶脫離限制，進(jìn)行轉(zhuǎn)移，TAMs還可以幫助建立轉(zhuǎn)移前的“土壤”。最新研究顯示，TAMs分泌的趨化因子可以通過血液循環(huán)去到其他器官及組織，誘導(dǎo)駐留在該部位的TAMs分泌促遷移因子繼續(xù)吸引腫瘤細(xì)胞和TAMs，形成一個(gè)正反饋，最終影響腫瘤的進(jìn)程［15］。

2.3 TAMs促進(jìn)血管生成 研究認(rèn)為，腫瘤微環(huán)境中存在的內(nèi)皮細(xì)胞是腫瘤血管生成的基礎(chǔ)，血管生成是指在血管生成因子的作用下，血管基底膜降解，內(nèi)皮細(xì)胞被激活并增殖轉(zhuǎn)移重建為新的血管和血管網(wǎng)［16］。新血管的生成可以為腫瘤運(yùn)送營養(yǎng)和氧氣并帶走代謝廢物，對(duì)腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移都有著重要的意義，是腫瘤從良性轉(zhuǎn)為惡性的因素之一。TAMs在該過程中起重要作用，在胃癌、肺癌等組織標(biāo)本中，均能發(fā)現(xiàn)TAMs與微血管的密度呈正相關(guān)。在腫瘤微環(huán)境的低氧條件下，通過激活低氧誘導(dǎo)因子途徑促使腫瘤細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長因子和血小板衍生生長因子，這些細(xì)胞因子可使原有腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、出芽并產(chǎn)生新的腫瘤血管［17］。Salmaninejad等［18］的研究表明，TAMs高水平表達(dá)的血管內(nèi)皮生長因子不僅可以促進(jìn)腫瘤部位的新血管生成，還可以使淋巴管血管化。此外，TAMs還可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管的出芽與重塑。雖然目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為缺氧條件下確實(shí)可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)水平，但也有人認(rèn)為缺氧也會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子抑制劑的產(chǎn)生，兩者相互制約，反而不利于血管的生成［19］。

2.4 TAMs促進(jìn)免疫抑制的形成 健康機(jī)體內(nèi)，免疫系統(tǒng)能夠及時(shí)識(shí)別、殺傷、清除體內(nèi)的突變細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生，因此，腫瘤細(xì)胞必須逃過免疫監(jiān)視才能更好地發(fā)展。TAMs通過抑制免疫細(xì)胞或刺激免疫抑制分子幫助腫瘤細(xì)胞發(fā)揮免疫逃逸作用，逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控、識(shí)別與攻擊而繼續(xù)分裂生長［20］。在腫瘤微環(huán)境中，TAMs分泌的多種趨化因子、細(xì)胞因子和酶可以發(fā)揮免疫抑制功能，下調(diào)免疫細(xì)胞的活化能力［21］。某些因子或酶能直接作用于CD8+和CD4+T細(xì)胞，抑制其效應(yīng)子功能，或者通過分泌免疫抑制分子或直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞來發(fā)揮免疫抑制［22］。同時(shí)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也可以促進(jìn)M2型的極化，并通過降低干擾素-γ的產(chǎn)生使M1型極化減少，更有利于腫瘤的發(fā)生發(fā)展［23］。除了通過各種細(xì)胞因子達(dá)到免疫抑制的目的，M2型TAMs還可以通過表達(dá)人類白細(xì)胞抗原分子影響抗原的呈遞，從而抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞的活化［24］。此外，巨噬細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）在免疫抑制中發(fā)揮的作用也不可忽略。由于微環(huán)境中的低氧條件，可以刺激PD-L1高水平表達(dá)，PD-L1與CD80/CD86受體結(jié)合可以抑制B細(xì)胞、T細(xì)胞的受體信號(hào)傳導(dǎo)，抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸［25-26］。

綜上，TAMs在許多腫瘤組織中發(fā)揮M2型作用，即促進(jìn)腫瘤的增殖和血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移［27-28］。目前有關(guān)TAMs與腫瘤細(xì)胞之間相互作用機(jī)制已有大量研究，TAMs已成為治療惡性腫瘤的重要靶點(diǎn)［29-30］。未來仍需深入了解TAMs的分子及功能多樣性，研究如何操控TAMs，如抑制TAMs向M2極化、改變腫瘤微環(huán)境中M1/M2比值、抑制腫瘤新血管的生成、改善免疫抑制，以此來探索更多與TAMs聯(lián)合的治療策略以及改善預(yù)后。