熊去氧膽酸的研究概況

尤梅桂

(1.廈門醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學部，福建 廈門 361023；2.廈門醫(yī)學院機能與臨床轉(zhuǎn)化福建省高校重點實驗室，福建 廈門 361023)

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA) 化學名為3α，7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸,分子式C24H40O4，分子量392.56。中藥學家和傳統(tǒng)中醫(yī)首次將UDCA用于治療肝臟疾病的歷史可以追溯到一百多年前。在發(fā)現(xiàn)其具有溶解膽結(jié)石的功效之前，其主要用途是作為肝臟補品[1-2]。2004年7月26日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準Axcan制藥公司生產(chǎn)熊去氧膽酸片劑(500 mg)治療原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化(PBC)。該藥是目前唯一被美國FDA批準治療PBC的藥物。幾十年來的臨床研究表明，UDCA除具有利膽、抗凋亡、抗氧化，還具有降血脂和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[3]。本文主要對熊去氧膽酸的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等研究進展進行綜述，為進一步藥物的臨床應(yīng)用和藥物開發(fā)具有指導意義。

1 UDCA的藥理作用及作用機制

熊去氧膽酸通過多種復雜和互補的機制作用于肝臟，包括改變膽汁酸池，作為細胞保護劑，免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)和親水性膽汁酸。此外，UDCA通過抑制腸內(nèi)膽固醇的吸收和降低膽脂中膽固醇含量使膽固醇分泌入膽汁減少，從而顯著降低膽汁中膽固醇飽和度[4]。

1.1 細胞保護作用 UDCA的細胞保護作用歸因于其保護肝細胞和膽管細胞免受有毒膽汁酸損害的能力。膽汁酸刺激活性氧的形成，引起炎癥反應(yīng)和膽囊炎[5]。有證據(jù)表明膽汁酸會引起線粒體功能障礙，從而損害細胞。 UDCA在肝上皮細胞中提供細胞保護作用能維持細胞結(jié)構(gòu)，包括穩(wěn)定細胞膜和線粒體，同時刺激抗凋亡途徑。此外，UDCA可以防止肝臟中的常駐巨噬細胞Kupffer細胞產(chǎn)生活性氧，從而降低肝細胞的氧化應(yīng)激水平[6]。

1.2 改變膽汁酸成分 熊去氧膽酸在治療劑量下可以使膽汁酸從疏水性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性[7]。疏水性膽汁酸，包括脫氧膽酸和鵝去氧膽酸，已顯示出通過增加細胞膜通透性和誘導細胞凋亡對肝細胞具有毒性作用。有學者認為，UDCA在回腸吸收或肝細胞水平上競爭性取代內(nèi)源膽汁酸，從而降低了有毒疏水膽汁酸的濃度，同時又增加了親水膽汁酸的吸收[8]。

1.3 親水性膽汁酸 UDCA的膽汁作用歸因于其誘導膽汁酸分泌的能力。這種作用可與內(nèi)源膽汁酸相媲美。但是，由于沒有潛在的毒性，因此可用于治療膽汁淤積性疾病。實際上，先前的研究表明，在原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎患者中，UDCA治療可改善膽汁酸類似物的排泄率和轉(zhuǎn)運時間[9]。UDCA通過間接增加細胞內(nèi)鈣水平誘導膽汁淤積性肝細胞中的囊泡胞吐作用。在動物模型中，顯示細胞內(nèi)高水平鈣會刺激運輸?shù)鞍缀湍遗莅伦饔肹10]。UDCA引起的膽汁淤積的其他提議機制包括調(diào)節(jié)膜轉(zhuǎn)運蛋白，例如氯離子-雙碳陰離子交換劑(AE2)，這種蛋白在PBC患者的膽道上皮細胞中被減弱。與安慰劑組相比，發(fā)現(xiàn)給予UDCA可上調(diào)AE2轉(zhuǎn)運蛋白的表達[11]。

1.4 免疫調(diào)節(jié) UDCA也已顯示對肝細胞具有免疫調(diào)節(jié)作用。在由膽管結(jié)扎引起的肝外阻塞的大鼠中，研究人員觀察到主要組織相容性復合物(MHC)Ⅰ類抗原的肝表達增加。同樣，原發(fā)性膽汁性肝硬化導致膽汁淤積的患者在肝細胞和膽管細胞上具有相同的MHC Ⅰ類抗原異常表達。這些抗原的表達可能導致活化的淋巴細胞導致免疫介導的破壞，從而引起肝損傷。研究表明，UDCA可以在幾種膽汁淤積性肝病中降低Ⅰ類抗原的表達[12]。

1.5 降脂作用 鑒于UDCA對血清膽固醇、甘油三酯均有明顯的降低作用，近年來UDCA已成為防治高脂血癥的有效基礎(chǔ)治療藥。國內(nèi)外關(guān)于熊去氧膽酸治療脂肪肝的報道為該藥在脂肪肝治療的領(lǐng)域提供重要臨床依據(jù)。目前臨床研究表明，熊去氧膽酸有類似膽固醇樹脂考來烯胺的作用，能明顯降低血清膽固醇、甘油三酯和LDL-C，促進血清HDL-C水平的升高，同時具有抑制肝內(nèi)脂肪堆積和改善肝功能的作用，并可穩(wěn)定肝細胞膜和抑制單核細胞產(chǎn)生細胞因子。UDCA一方面可保護肝細胞，增強肝臟代謝功能，加速肝內(nèi)脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運，提高肝臟脂質(zhì)的消除能力，另一方面又能降低血脂，促進脂質(zhì)排泄，減少脂質(zhì)的吸收[13]。

1.6 降糖作用 Osorio等[14]通過腹腔注射鏈脲佐菌素(50 mg·kg-1)建立大鼠糖尿病模型，實驗結(jié)果顯示UDCA能夠降低大鼠血糖，其作用機制主要通過抑制SGLT2過度表達、恢復CAT和GPX活性抗氧化應(yīng)激。Lukivskaya等[15]腹腔注射四氧嘧啶(150 mg·kg-1)誘導糖尿病模型，觀察UDCA對大鼠胰島β-細胞形態(tài)和功能的改變影響。結(jié)果顯示治療組糖尿病大鼠的血清胰島素水平比模型組增高約2.5倍，表明UDCA可能通過增加血清胰島素水平，發(fā)揮降血糖作用。

1.7 心血管保護作用 UDCA可阻滯心肌細胞的鈣離子內(nèi)流，控制心肌細胞線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP )保護心肌細胞。Rajesh等[16]研究表明靜脈滴注 40 mg·kg-1的UDCA對Wistar大鼠左冠狀動脈閉塞再灌注損傷有明顯的保護作用，UDCA能促使Akt和Bad磷酸化，從而防止磷酸化Bad移位到線粒體，隨后抑制Bcl-2表達和PTP開放，通過減少細胞色素C從細胞質(zhì)釋放入線粒體內(nèi)，從而抗心肌細胞凋亡。

1.8 抗炎作用 可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)被認為是由多種細胞在炎癥部位釋放，其血清水平已被用作抗炎和免疫活性的標志物。Willart等[17]在小鼠體內(nèi)注射卵清蛋白(OVA)構(gòu)建嗜酸性氣道炎癥模型。發(fā)現(xiàn)UDCA有效促進白細胞介素(IL)-12的產(chǎn)生，增加DCs遷移，減少DCs誘導T細胞因子的產(chǎn)生，顯著改善OVA致敏小鼠的嗜酸性氣道炎癥。

1.9 抗癌作用 近年來UDCA對原發(fā)性肝癌、結(jié)腸癌等的抑制作用越來越受到人們的關(guān)注。王夏青等[18]實驗研究結(jié)果顯示， UDCA 不僅誘導肝癌細胞凋亡，還可抑制大鼠原發(fā)性肝癌的發(fā)生，且隨劑量增加，其抑制作用愈明顯，但UDCA 抑制肝癌發(fā)生的分子機制仍未明確。目前研究表明UDCA抗肝癌作用的機制可能與預防或減少肝癌發(fā)生及血液傳播、干擾細胞周期、多途徑促進肝癌細胞凋亡有關(guān)[19]。

2 熊去氧膽酸的臨床應(yīng)用

2.1 膽結(jié)石 有大量實驗證據(jù)表明，UDCA在各種類型的肝臟病理學中均有益。然而，其在膽結(jié)石疾病中的治療作用最為明顯。如果考慮到美國每年進行住院治療和膽囊切除術(shù)的次數(shù)，膽結(jié)石病是一種常見且代價昂貴的消化系統(tǒng)疾病。它是一種復雜的疾病，遺傳因素和環(huán)境因素均對疾病的易感性有影響。膽固醇性膽結(jié)石的主要非侵入性治療方法是通過口服膽汁酸進行溶石。 UDCA可顯著降低膽汁中膽固醇飽和度，并已發(fā)現(xiàn)可用于膽結(jié)石病患者膽囊切除術(shù)的治療。但是目前為止，F(xiàn)DA并未批準的UDCA作為膽結(jié)石治療的藥物。

2.2 膽汁淤積 膽汁淤積被認為是UDCA治療的另一個治療目標?？焖贉p肥，懷孕和全胃腸外營養(yǎng)經(jīng)常會出現(xiàn)膽汁淤積。臨床研究表明由于微小膽結(jié)石或膽汁淤積的特發(fā)性急性胰腺炎患者在接受UDCA治療后膽囊微結(jié)石癥完全消失了，這表明了UDCA具有治療膽汁淤積的效果[4]。

2.2.1 原發(fā)性膽源性膽管炎 UDCA通常用于治療原發(fā)性膽源性膽管炎(以前稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化)的患者，這是一種免疫介導的膽汁淤積性肝病，其特征是肝內(nèi)膽管受到破壞。 UDCA是唯一獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療原發(fā)性膽源性膽管炎的藥物。研究表明，UDCA可以顯著延遲PBC早期患者的肝硬化進程[20]。在一項實驗研究中表明UDCA治療后4年和8年，仍然存在廣泛的纖維化或肝硬化的可能性分別為76%和61%。這在另外的病例對照研究中也觀察到了相似的結(jié)果。

2.2.2 原發(fā)性硬化性膽管炎 UDCA已顯示具有治療原發(fā)性硬化性膽管炎的作用。但是，它在PSC中的作用也并非毫無爭議。原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種罕見的，進行性，免疫介導的肝膽疾病。目前，尚無針對PSC患者的行之有效的醫(yī)學療法，但是UDCA已被確立為患有該疾病的患者的一線治療藥。 UDCA在PSC中最重要的兩項臨床試驗結(jié)果有些令人失望。一項試驗僅顯示了中等劑量UDCA有達到統(tǒng)計學顯著性差異的最小趨勢，另一項試驗由于使用了大劑量UDCA產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)因此研究人員終止了該試驗。盡管缺乏有關(guān)長期療效的數(shù)據(jù)，但許多專家仍建議在PSC中使用適量的UDCA。缺乏有關(guān)長期療效的足夠數(shù)據(jù)可能解釋了為什么PSC不是FDA批準的UDCA治療適應(yīng)證[21]。

2.2.3 妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥 目前的數(shù)據(jù)也支持UDCA治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥。一種獨特的與妊娠有關(guān)的疾病，可在妊娠晚期出現(xiàn)。最近的一項薈萃分析研究涉及662例妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的12項臨床隨機對照雙盲試驗，UDCA與瘙癢的消退，降低血清膽汁酸水平和降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平有關(guān)。相同的薈萃分析還顯示，ICP孕婦的不良反應(yīng)和胎兒的不適有所減少[22]。盡管有當前數(shù)據(jù)，但FDA并未將ICP列為UDCA治療的指征。

2.3 其他 UDCA還用于治療囊性纖維化、肝癌、糖尿病、高脂血病、肝臟的移植物抗宿主病、同種異體肝移植排斥反應(yīng)、膽管功能不全綜合征(如膽道閉鎖)和非酒精性脂肪性肝炎。但是，需要進行更多的研究來確定UDCA在這些疾病中的治療潛力，并且FDA尚未批準該藥物用于治療這些肝臟疾病。

3 熊去氧膽酸的毒副作用研究

熊去氧膽酸是一種耐受性很強的藥物。迄今為止未發(fā)現(xiàn)任何用藥后的肝臟損害，在治療膽汁淤積性肝病中偶見一些副作用，如腹瀉、消化不良、瘙癢癥和頭痛[23]。在大多數(shù)臨床試驗中，腹瀉是UDCA治療膽結(jié)石病患者中最常見的不良反應(yīng)，據(jù)報道發(fā)病率為2%～9%。 副作用的機制尚不清楚。但是，研究人員提出，細菌將UDCA轉(zhuǎn)化為鵝去氧膽酸這種有效的分泌物質(zhì)，可能是造成這種副作用的重要原因。在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中，最常見的副作用是右上腹腹痛。 也有關(guān)于原發(fā)性膽汁性肝硬化患者皮膚反應(yīng)的報道。 最常見的皮膚病學表現(xiàn)是瘙癢加劇，盡管在其他試驗中，UDCA已證明可有效緩解PBC患者的瘙癢[24]。

已經(jīng)證明UDCA具有潛在的毒性分子特性。 UDCA會分解為有毒的石膽酸。 UDCA在小腸中吸收后，會發(fā)生肝粘連。除了粘連，UDCA不會進一步被肝臟或腸黏膜分解。 它也會被氧化或還原生成7-酮-石膽酸或石膽酸。 石膽酸對肝細胞有毒，甚至與硫酸鹽反應(yīng)會引起肝功能衰竭。 它還會導致節(jié)段性膽管損傷，肝細胞衰竭和死亡[25]。

4 熊去氧膽酸的禁忌證

膽道阻塞患者禁用熊去氧膽酸，因為這可能會破壞膽道完整性。 此外，UDCA尚未獲準用于早孕，因為使用UDCA對懷孕前三個月胎兒影響的研究數(shù)據(jù)不足[26]。

5 臨床用法用量

關(guān)于熊去氧膽酸的治療指標的數(shù)據(jù)有限。 但是，大多數(shù)數(shù)據(jù)表明，劑量5～25 mg·kg-1UDCA似乎是安全且耐受性良好的。 在患有PBC的患者中，首選劑量為13～15 mg·kg-1。 在大多數(shù)大型試驗中，劑量為10～15 mg·kg-1，主要用于溶解膽結(jié)石[27]。

6 結(jié)語

綜上所述，大量已發(fā)表的實驗研究和數(shù)據(jù)都證明了UDCA對各種類型的膽汁淤積性肝病有治療作用。 UDCA在原發(fā)性膽源性膽管炎(PBC)中的療效更是顯而易見的。有證據(jù)表明UDCA甚至可能阻止PBC病理組織學變化。一項來自美國，加拿大和法國的三項隨機試驗涉及接受UDCA治療的500多例PBC患者，平均隨訪時間為4年。 實驗結(jié)果表明UDCA治療的非肝移植患者的生存期明顯延長，患者死亡或肝移植風險降低了32%。但是，值得注意的是，多達40%的PBC患者用UDCA后效果不明顯，并不能阻止疾病的進展。在這種情況下，應(yīng)考慮使用二線藥物[28]。最近的數(shù)據(jù)還表明，UDCA可能在原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，囊性纖維化，移植物抗宿主病和其他肝膽疾病的治療中起作用，但是，目前尚缺乏有關(guān)治療潛力和長期作用的實驗數(shù)據(jù)。目前對UDCA抗膽汁淤積的機制方面取得了重大進展，已不僅僅用于肝膽疾病的治療。由于UDCA多功能性，很難找到可行的UDCA替代藥物，該替代藥物應(yīng)具有多種肝保護作用。已知臨床前試驗中正在研究幾種替代藥物，但是，除非有一種藥物被證明比目前的療法更有效，否則UDCA很可能仍將作為治療膽汁淤積性肝病的首選藥。

UDCA的使用需要藥劑師與開處方的臨床醫(yī)生(MD、DO、NP、PA)一起進行監(jiān)控。雖然該藥是安全的，但它可以加劇瘙癢并引起腹部不適。如果患者無法忍受，藥劑師應(yīng)通知臨床醫(yī)生。護理人員也可以評估隨訪時的治療效果和不良事件，并將其報告給其他護理人員?？傮w來說對UDCA的藥理作用及機制研究還不是很充足，有必要進行更多，更為深入的研究。這為UDCA進一步的開發(fā)利用提供了更為廣闊的前景，也為UDCA的臨床應(yīng)用提供更多理論和實驗依據(jù)。