89Zr標記PD-1/PD-L1單抗免疫PET顯像應(yīng)用研究進展

鄭 晨，李 翠（通訊作者）

（1曹縣人民醫(yī)院放射科 山東 菏澤 274400）

（2曹縣人民醫(yī)院兒科 山東 菏澤 274400）

免疫療法[1]是目前腫瘤的創(chuàng)新型療法，利用人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊病灶以達到治療目的。腫瘤免疫治療中使用的檢測方法有活組織切片檢查、血液檢查、PD-L1生物標記物，以及CT等傳統(tǒng)成像檢測方法。但現(xiàn)行方法對于檢測免疫反應(yīng)是否起效可靠性低，等待時間長，且不能直接觀察到體內(nèi)疾病進展。核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)在腫瘤的精準診斷和治療方面發(fā)揮重要作用，免疫PET顯像[2-3]（immuno PET）結(jié)合了單克隆抗體（monoclonal antibody,mAb）高特異性和PET顯像高靈敏度、可定量化的優(yōu)點，主要用于腫瘤的顯像診斷和靶向治療抗體的篩選及藥物療效評價等，是精準醫(yī)學(xué)時代更為先進的分子影像模式。

PET顯像常用的正電子核素包括18F、64Cu、68Ga、89Zr與124I等。其中89Zr是一種半衰期較長的正電子金屬核素，其半衰期與抗體代謝周期匹配，主要用于標記抗體，是免疫PET顯像的理想核素，近年來得到廣泛關(guān)注和研究。

1 89Zr的性質(zhì)

89Zr是新型正電子核素，半衰期為78.4 h，先通過22.3%的正電子發(fā)射及76.6%的電子捕獲衰變?yōu)橹虚g核素89mY，接著89mY又迅速（15.6 s）衰變?yōu)榉€(wěn)定核素89Y，釋放出909 keV的γ光子。89Zr衰變出正電子的平均能量相對較低，僅為396keV，因此在成像時具有較高分辨率。

2 PD-1/PD-L1介紹

PD-1全稱為程序性細胞死亡蛋白-1，是一種重要的免疫抑制分子，屬于CD28超家族成員，是一種50～55 kDa的I型跨膜糖蛋白，主要表達于活化的T淋巴細胞、自然殺傷細胞、B淋巴細胞和樹突狀細胞表面[4]。PD-1單抗類免疫抑制劑是阻斷PD-1的一類新藥，可激活免疫系統(tǒng)以攻擊腫瘤，可用于治療某些類型的癌癥。

PD-1有2個配體，分別為PD-L1和PD-L2，其中PD-L1是主要配體。PD-L1全稱為程序性細胞死亡配體-1[5]，是大小為40 kDa的I型跨膜蛋白，它在多種癌癥細胞中高表達。與PD-1類似，PD-L1也可作為靶點，PD-L1單抗類免疫抑制劑就是阻斷PD-L1的一類新藥，通過阻斷行為可激活免疫系統(tǒng)以攻擊腫瘤。

3 已批準上市的單抗

目前，經(jīng)FDA或NMPA批準用于臨床腫瘤免疫治療的PD-1/PD-L1單抗類免疫抑制劑共有10種。其中以PD-1為靶點的單抗包括：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、塞普利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗等7種；以PD-L1為靶點的單抗有：阿替利珠單抗、阿維魯單抗和度伐利尤單抗等3種。這些單抗藥物在惡性腫瘤如黑色素瘤、肺癌等治療中已取得顯著效果，適應(yīng)證也不斷增多，應(yīng)用前景十分廣闊。

4 89Zr標記PD-1/PD-L1單抗顯像應(yīng)用

盡管PD-1/PD-L1單抗藥物在多種類型腫瘤的免疫治療中發(fā)揮重要作用，但臨床試驗表明只有部分腫瘤患者可以獲益。腫瘤浸潤淋巴細胞的PD-1及腫瘤組織的PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的表達水平越高，患者臨床受益的可能性越大[6-7]。89Zr標記PD-1/PD-L1單抗免疫PET顯像具有無創(chuàng)、可重復(fù)、實時、定量檢測腫瘤原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的PD-1/PD-L1表達水平的優(yōu)勢，有助于篩選出對免疫治療有效的患者并監(jiān)測疾病進展，因而成為精準篩選腫瘤免疫治療受益患者的研究熱點。

4.1 89Zr標記PD-1單抗顯像應(yīng)用

England等[8]選用ICR小鼠和SD大鼠作為動物試驗?zāi)Ｐ?，通過PET顯像評估了帕博利珠單抗在動物模型體內(nèi)的藥代動力學(xué)、生物分布和劑量積累。結(jié)果表明，89Zr-帕博利珠單抗在小鼠和大鼠體內(nèi)的血液循環(huán)穩(wěn)定，在肝、脾的累積劑量最大，生物學(xué)分布和藥代動力學(xué)結(jié)果也相似。在人源化小鼠模型中，可以成功觀察到該示蹤劑能與活化的唾液腺和淚腺浸潤性T細胞上的PD-1特異性結(jié)合。此研究為此探針的臨床轉(zhuǎn)化奠定了重要基礎(chǔ)。

Natarajan等[9]于2015年報道了使用正電子核素89Zr和64Cu分別標記帕博利珠單抗制成靶向PD-1示蹤劑，隨后將該示蹤劑用于將人外周血單核細胞的hPD-1狀態(tài)過繼轉(zhuǎn)移至攜帶A375人皮膚黑色素瘤的NSG模型小鼠，發(fā)現(xiàn)腫瘤及淋巴器官高攝取，成功實現(xiàn)了特異性的人腫瘤浸潤淋巴細胞上的PD-1表達成像，表明PD-1靶向探針在PD-1表達水平的檢測方面潛力巨大。

2018年，Niemeijer等[10]首次報道了單抗顯像劑89Zr-納武利尤單抗用于非小細胞肺癌患者體內(nèi)靶向PD-1/PD-L1表達水平顯像。PET顯像結(jié)果表明，在不同患者及同一患者的不同腫瘤病灶之間，腫瘤對顯像劑的攝取具有明顯異質(zhì)性，并且PD-1陽性的腫瘤的攝取明顯高于PD-1陰性的腫瘤，這意味著此顯像劑的攝取與腫瘤浸潤免疫細胞PD-1的表達相關(guān)，未來此分子探針有望成為免疫治療研究中用于非侵入性定量檢測PD-1的表達情況及預(yù)測免疫治療反應(yīng)的重要方法。

4.2 89Zr標記PD-L1單抗顯像應(yīng)用

Bensch等[11]使用制備的89Zr-阿替利珠單抗通過PET顯像的方法檢測了即將接受阿替利珠單抗治療的22例晚期膀胱癌、非小細胞肺癌和三陰性乳腺癌患者體內(nèi)PD-L1表達水平，以評估此探針免疫PET顯像對PD-L1抑制劑治療的預(yù)后價值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在不同患者、同一患者的不同病灶及不同類型腫瘤之間對此顯像劑的攝取均有差異，具有明顯的異質(zhì)性。這一研究表明89Zr-阿替利珠單抗PET/CT顯像有潛力成為檢測患者體內(nèi)PD-L1表達水平并預(yù)測阿替利珠單抗治療效果的一種非侵入性檢查手段。

5 結(jié)語

以PD-1/PD-L1信號通路阻斷為代表的免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點。核醫(yī)學(xué)分子影像技術(shù)特別是正電子核素89Zr標記PD-1/PD-L1抗體的PET顯像技術(shù)以其無創(chuàng)、高特異性、可動態(tài)檢測和定量分析等優(yōu)勢在腫瘤患者篩選、個性化精準治療和預(yù)后評估等方面提供了重要的依據(jù)。近年來，89Zr標記PD-1/PD-L1藥物的臨床試驗項目逐年增多，根據(jù)美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前正在進行的89Zr藥物臨床試驗共有16例。隨著分子影像技術(shù)的進一步發(fā)展，相信未來會有更多核醫(yī)學(xué)分子探針應(yīng)用于臨床，為廣大腫瘤患者帶來福音。