生物醫(yī)用高分子材料在微生物藥物制劑中的應(yīng)用

王伯川

（河南醫(yī)藥健康技師學(xué)院，河南 開封 475000）

引言

在整個(gè)生物材料中，生物醫(yī)用高分子材料是最關(guān)鍵的組成部分，因?yàn)樗陌l(fā)展時(shí)間比較早，而且涉及的生物材料種類也非常復(fù)雜，這使得它在目前的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，主要包括塑料材料、纖維材料、粘接材料和橡膠材料。在生物醫(yī)藥技術(shù)飛速發(fā)展的背景下，生物醫(yī)藥高分子材料開始在微生物藥物制劑中受到重視，可以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物吸收過程中的生物穩(wěn)定性，從而逐步提高生物在藥物中的使用程度。

一、生物醫(yī)學(xué)高分子材料的特點(diǎn)

生物學(xué)醫(yī)藥大分子復(fù)合材料是一種通過的大分子納米材料，主要應(yīng)用來制備藥品劑型和醫(yī)療服務(wù)器具。生物學(xué)醫(yī)藥大分子建筑材料按來源的不同，可分為自然高分子物質(zhì)和人工方法制備生物學(xué)大分子。前者主要是指一些自然的大分子材料，如纖維素、甲殼素、半透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和海草酸鈉。而后者則主要由普通聚氨酯、有機(jī)硅橡膠、聚酯纖維、聚乙烯吡咯烷酮、聚醚醚酮、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、聚乳酸、聚乙炔等制備。而根據(jù)相關(guān)材質(zhì)的特性，生物學(xué)醫(yī)藥大分子復(fù)合材料也可分為非降解材料和降解材質(zhì)。前者主要包括、聚丙烯、聚烯烴、芳香族聚酯、聚硅氧烷等;后者主要還有了聚乙烯亞胺-聚氨基酸共聚物、聚乙烯亞胺-聚乙二醇-聚(β-胺酯)共聚物、聚乙烯亞胺-聚碳酸酯共聚物等。

生物或醫(yī)用高分子作為植入體內(nèi)的主要材料，由于需要適應(yīng)人體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境的需要，對(duì)材質(zhì)特性也有著嚴(yán)苛的要求。首先，材料自身不會(huì)有毒害，也不會(huì)發(fā)展導(dǎo)致畸形；其次，材料生態(tài)兼容性比較好，不會(huì)與人類身體產(chǎn)生生物排異反應(yīng)；第三，材料化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不容易進(jìn)行生物分解；第四，材料具備并具有一定的物理系統(tǒng)特性；第五，材料比較簡單且容易導(dǎo)致機(jī)械加工；最后，材料性價(jià)比比較適宜。最關(guān)鍵的特性之一是生物相容性。

按照國際物流規(guī)范管理組織（International Standards Organization，ISO）的解釋，生物化學(xué)相容性問題是指在非活性研究材料可以進(jìn)入后，生物體內(nèi)進(jìn)行組織過程對(duì)其產(chǎn)生不良反應(yīng)的情形。在生物工程材料被植入體內(nèi)后，生物材料與特殊的生物組織或發(fā)展環(huán)境對(duì)進(jìn)行生物共同學(xué)習(xí)產(chǎn)生了巨大影響和效果，而這些生物效果將會(huì)長期維持，直至達(dá)到平衡的植入物材料被完全消除。而生物學(xué)相容性又分為組織相容性、細(xì)胞相容性和血液相容性。

二、生物醫(yī)用高分子材料的基本性能

生物醫(yī)用高分子材料，通常應(yīng)用在臨床診斷、臨床治療、護(hù)理過程以及微生物藥物制劑等工作中。這些金屬材料能夠和人類進(jìn)行直接接觸，這就使得其內(nèi)在的生物學(xué)特征方面存在著非常嚴(yán)苛的條件，不但必須符合生物學(xué)相容性，還要符合物理加工的機(jī)械性能[1]。同時(shí)，生物醫(yī)用高分子材料所制備的藥品一旦進(jìn)入的病人體內(nèi)，它就可能與人體的體液和血流形成直接影響，所以，生物醫(yī)用高分子材料一定要符合下面的幾個(gè)特征，才可以保證材料自身的穩(wěn)定性以及安全性：

（一）良好的化學(xué)惰性

生物醫(yī)用的高分子材料，它在工藝階段中很容易成形，此外，這種高分子材料在于人體產(chǎn)生直接接觸時(shí)，無論是體液、皮膚或是血液，不能出現(xiàn)任何一種不良的化學(xué)反應(yīng)，防止在檢驗(yàn)、護(hù)理以及治療過程中產(chǎn)生較為激烈的炎性反應(yīng)，在保證生物醫(yī)用高分子材料化學(xué)惰性的同時(shí)，穩(wěn)步提升治療質(zhì)量以及治療效率。

（二）穩(wěn)定的力學(xué)性能

生物及醫(yī)用的高分子材料在實(shí)際應(yīng)用過程中，必須要保證其具有與實(shí)際情況匹配的強(qiáng)度，從而更好地完成微生物藥物制劑以及治療護(hù)理等關(guān)鍵任務(wù)，使得制作完畢的微生物藥物具有良好的化學(xué)性質(zhì)，并且穩(wěn)定性以及耐磨性相對(duì)較強(qiáng)。舉個(gè)例子，如果患者在治療中需要服用生物醫(yī)用高分子材料制成的微生物藥物，就應(yīng)當(dāng)在滿足力學(xué)性能需求的同時(shí)，保持微生物藥物的穩(wěn)定性，有效達(dá)到預(yù)期中的治療效果。

（三）優(yōu)異的生物相融性

生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域從本質(zhì)上屬于一個(gè)相對(duì)特殊的應(yīng)用領(lǐng)域，所以生物或醫(yī)用高分子材料在這一領(lǐng)域中的應(yīng)用條件也較為嚴(yán)苛。而其自身的生物相容性不僅體現(xiàn)在人體血液相容性以及人體組織相容性這兩個(gè)重點(diǎn)方面，還應(yīng)當(dāng)滿足降解產(chǎn)物的可吸收性這一特點(diǎn)，保證后期的微生物藥物制劑過程中不會(huì)產(chǎn)生排異反應(yīng)。

三、生物醫(yī)用高分子材料在微生物藥物制劑中的應(yīng)用措施

（一）緩控釋給藥體系

在現(xiàn)代治療學(xué)中，對(duì)用藥提出了越來越嚴(yán)格的要求，藥物應(yīng)當(dāng)盡可能采用最直接的方式來到達(dá)靶向部位，而這一目標(biāo)則可以通過靶向給藥系統(tǒng)來加以實(shí)現(xiàn)。在靶向給藥系統(tǒng)當(dāng)中，可以將各種具有活性的物質(zhì)，有選擇的傳送至所需的器官或是組織當(dāng)中，甚至還可以直接進(jìn)入到普通藥物無法進(jìn)入的靶向區(qū)域，在最大程度上防止了普通制劑給藥后，產(chǎn)生毒性增加以及具體療效降低等不良問題。同時(shí)，靶向給藥系統(tǒng)還可以更加穩(wěn)定的控制好給藥的方式以及給藥速度，有效降低了總體用藥量，這也使其在世界范圍內(nèi)受到了極其廣泛的關(guān)注[2]。

聚乳酸在本質(zhì)上屬于一類存在著很強(qiáng)生物化學(xué)降解活性和相融特性的生物醫(yī)用大分子材料。由于聚乳酸的生物降解作用產(chǎn)物可以加入到人體內(nèi)的正常代謝流程中，同時(shí)也可以在相對(duì)較大的空間區(qū)域內(nèi)和其他建筑單體共聚，進(jìn)而獲得了良好的生物調(diào)節(jié)作用，正因?yàn)槠溥@種特性，導(dǎo)致聚乳酸在生物醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域中受到了非常普遍的重視。同時(shí)，通過將聚乳酸復(fù)合微球用作緩控釋性給藥系統(tǒng)，還可以更好的延長藥物自身的初釋放時(shí)期，在穩(wěn)步減小對(duì)其可能產(chǎn)生毒副作用的同時(shí)，也限制了好藥物微粒的體積尺寸，但是，聚乳酸復(fù)合微球并不僅是完美無缺的，它在實(shí)際應(yīng)用過程中還面臨著如下三種主要弊端，對(duì)其充分發(fā)揮出的自身功能形成了制約：一是由聚乳酸生產(chǎn)出來的聚合物微球，它在藥物封包率和載藥量等方面都相對(duì)較低;二是在藥物的初期釋放階段中，會(huì)形成藥物突釋等的不良問題;三是由于聚乳酸內(nèi)部還存在著大量的酯鍵，作為疏水性物料，大大降低了其本身的生態(tài)兼容性。而在目前的生物醫(yī)療領(lǐng)域中，防止突釋的主要方式就在于采用物理方法來去掉聚乳酸微球表面存在的藥物，例如洗滌法、萃取法等，或是直接改變微球內(nèi)部的骨架性質(zhì)，使得聚乳酸能夠得到更好的應(yīng)用。

殼聚糖及其衍生物用作藥物載體的主要應(yīng)用之一。殼聚糖還可以構(gòu)成一個(gè)強(qiáng)堿性多糖的進(jìn)行物質(zhì)，在該分子鏈上，兩種形式的活潑氨基、羥基，在化學(xué)研究反應(yīng)的主要作用下，在該化合物中加入強(qiáng)親水性能基團(tuán)，可以生成殼聚糖衍生物。而殼聚糖中的強(qiáng)堿式化合物，包括乙酸、鹽酸等酸性溶劑，可以通過熱膨脹化學(xué)反應(yīng)形成水溶膠化合物，可以有效控制藥物溢出，從而發(fā)揮了藥物載體的功能。

利用殼聚糖的這些特點(diǎn)，大量生產(chǎn)了緩控材料。緩控型材料的應(yīng)用研發(fā)過程，大致包括以下三個(gè)方面。首先，殼聚糖及其衍生物必須是靶向藥物載體。當(dāng)殼聚糖及其衍生物成為靶向藥物的載體時(shí)，它們是有取向的。大量的臨床實(shí)踐都表明，殼聚糖有靶向效應(yīng)，值得我們更深入分析探究。其次，殼聚糖及其衍生物也是生物藥物的保護(hù)層。目前，由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展以及生物科學(xué)技術(shù)的提高，殼聚糖及衍生物已被看作是臨床使用的重要保護(hù)材料，能夠更有效地阻止分解。殼聚糖及衍生物在作為某種藥品的主要載體應(yīng)用時(shí)，經(jīng)胃鏡技術(shù)等各種重要途徑，可運(yùn)送細(xì)胞以及藥物至適當(dāng)?shù)牡胤?。而殼聚糖及衍生物則在充分發(fā)揮藥品載體功能時(shí)，在調(diào)節(jié)胰島素作用、綿羊血清蛋白等生物大分子中，起著關(guān)鍵的功能。上述分子可直接到達(dá)載體處，增大體積后運(yùn)輸速度更快。三是殼聚糖及其衍生物,可用作基因的傳遞載體[3]。該物質(zhì)文化屬非病毒運(yùn)輸管理系統(tǒng)，具備了重要來源的廣泛、快捷、安全等優(yōu)勢，與其他病毒無法通過匹配，并擁有了一個(gè)良好的穩(wěn)定性。當(dāng)殼聚糖及其衍生物起到基因傳輸載體的功能時(shí)，殼聚糖也能夠更高效地與粒子融合，在粒子降解過程中起到了良好的保障作用

（二）聚合物膠束靶向

癌細(xì)胞作為一個(gè)相當(dāng)巨大的細(xì)胞病變，其在整體組織的生長與發(fā)育過程十分迅速，以及在毛細(xì)血管方面的生長發(fā)育速率極快，導(dǎo)致了新生的毛細(xì)血管中嚴(yán)重缺少外膜細(xì)胞，導(dǎo)致基底膜的徹底變形。而高納米級(jí)別的嵌段共聚物膠束，則可以直接透過瘤內(nèi)毛細(xì)血管之間所產(chǎn)生的小空隙，而順利地進(jìn)入到腫瘤組織之中，同時(shí)也因?yàn)槟[瘤組織的淋巴細(xì)胞體系并不健全，粒子一般都會(huì)先在腫瘤部位進(jìn)行聚合，而這也正是真實(shí)體腫瘤的增強(qiáng)與滲入停滯效應(yīng)。一般情況下，載藥微粒在癌細(xì)胞中的具體分配，主要受微粒的實(shí)際粒度以及血液循環(huán)時(shí)間的影響。所以，通過選擇較長循環(huán)模式的納米顆粒，就可以最好的利用較好地增強(qiáng)了滲透滯留效應(yīng)。而聚合物菌膠團(tuán)則作為生物醫(yī)用大分子材料中重要的一類，在抗腫瘤用藥中存在著非常巨大的前景，具體有著如下幾個(gè)好處：一是親水殼的納米結(jié)構(gòu)，由于強(qiáng)化了滲透滯留效應(yīng)的影響，使得其能夠良好地在癌細(xì)胞內(nèi)部組織中堆積，進(jìn)而達(dá)到了被動(dòng)靶向;二是親水殼還為膠束中的連接靶向配基提供了良好的活性基團(tuán)結(jié)構(gòu)，為后續(xù)智能靶向的實(shí)現(xiàn)提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ);三是高分子膠束的疏水性內(nèi)核，可以很好地包封一些難溶性藥劑，并且具有優(yōu)異的載藥性，對(duì)藥物產(chǎn)生了控釋作用[4]。

1.聚合物膠束被動(dòng)靶向。一般情況下，被動(dòng)靶向主要是指利用增強(qiáng)的深入細(xì)胞停滯效果，使載體可以直接在癌細(xì)胞的內(nèi)部組織中富集，并且在目前的靶向制劑工作中，得到了越來越多的應(yīng)用。2.殼聚糖膠束靶向。在通過透析法來生產(chǎn)出細(xì)胞代謝的陰離子殼聚糖菌膠團(tuán)之后，可以發(fā)現(xiàn)其總體粒度一般在一百六十四納米之間，而在載藥量方面則在百分之二十六以下，總體包封率為百分之七十六，而相比于紫杉醇市售注射液，在這種細(xì)胞代謝陰離子殼聚糖菌膠團(tuán)中，其重點(diǎn)分布于脾臟、肺以及肝臟部位，并且AUC 值根據(jù)部位的差異，依次增加了91.2 倍、2.53 倍以及5.65倍，在靶向效率方面也大大地超過了紫杉醇市售注射液，并且穩(wěn)步增加了在脾臟、肺、肝臟等方面的靶向活性，不但對(duì)這些組織的癌癥診斷產(chǎn)生了良性的促進(jìn)效果，還降低了細(xì)胞代謝物的腎毒性和心肌毒性。

結(jié)語

在現(xiàn)代的生物科學(xué)技術(shù)中，正逐步地朝著基因工程、靶向制劑、氨基酸、抗生素制劑及其化學(xué)合成的生物轉(zhuǎn)化技術(shù)等諸多領(lǐng)域進(jìn)行轉(zhuǎn)化，同時(shí)由于對(duì)生物醫(yī)藥中合成高分子的完善與優(yōu)化，使微生物及藥物制劑技術(shù)在臨床方面，乃至整個(gè)醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域中都存在著非常巨大的前景，對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以及醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生著良好的促進(jìn)作用。