基于腸道菌群探討心血管疾病的中醫(yī)辨治

劉嘉豪，李琳

湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）包括高血壓、心力衰竭、冠心病等，病死率極高。隨著新一代基因測(cè)序和超基因組技術(shù)發(fā)展，越來(lái)越多的研究表明腸道菌群與CVD、高脂血癥等因素關(guān)系密切[1-2]，因此，調(diào)節(jié)腸道菌群有望成為防治CVD 的新方法，而中醫(yī)辨證論治可充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。茲基于腸道菌群就中醫(yī)辨治CVD 作一探討。

1 腸道菌群與心血管疾病關(guān)系

1.1 腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病發(fā)生的主要原因之一。有研究采用血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）誘發(fā)C57BL ApoE-/-小鼠的腹主動(dòng)脈瘤模型，通過(guò)與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠的腸道菌群發(fā)生不同程度紊亂，表明腸道菌群的穩(wěn)態(tài)與腹主動(dòng)脈瘤存在密切聯(lián)系[3]。另有實(shí)驗(yàn)使用廣譜抗生素消除高膽固醇血癥雌性ApoE-/-小鼠的腸道菌群，經(jīng)測(cè)量血漿膽固醇水平及膽固醇合成發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠血漿總膽固醇水平高55%，說(shuō)明腸道微生物群有助于調(diào)節(jié)血漿膽固醇水平，其對(duì)血漿多種脂蛋白水平（主要是極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白）影響很大，因此，腸道菌群與AS 存在聯(lián)系[4]。有學(xué)者對(duì)心臟瓣膜鈣化（VC）組與CVD 患者組的腸道微生物組進(jìn)行基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，VC 組和CVD 組的腸道菌群在多樣性方面存在顯著差異，VC 組殊異韋榮球菌Veillonella dispar、普通擬桿菌Bacteroides plebeius 和梭形桿菌Fusobacterium 菌群豐度增高，而巨單胞菌Megamonas、腸球菌、巨球形菌Megasphaera、多爾氏菌Dorea 與Blautia 菌的豐度減少，CVD 組表現(xiàn)為鐮刀菌、擬桿菌屬、乳酸桿菌與Prevotella copri 菌等有不同程度紊亂，說(shuō)明患者腸道菌群紊亂與血脂異常密切相關(guān)[5]。另有學(xué)者在校正年齡、性別及體質(zhì)量指數(shù)后，通過(guò)對(duì)正常人群與臨床肥胖人群的231 種血漿成分、微生物種類及心血管表型之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在血漿脂蛋白亞類的脂質(zhì)成分中存在肥胖特異性細(xì)菌種類，且肥胖人群細(xì)菌L-蛋氨酸生物合成、瘤胃球菌Ruminococcus 種類與AS 的發(fā)生密切相關(guān)[6]。

食物中的膽堿與三甲胺化合物在腸道菌群的作用下先被代謝為三甲胺（trimethylamine，TMA），再通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，在相關(guān)黃素氧化酶的作用下被氧化為氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）。研究發(fā)現(xiàn)，血漿TMAO 水平與攝入的膽堿或三甲胺化合物含量、腸道中相關(guān)微生物活性及肝臟中氧化酶活性有關(guān)，膳食攝入L-肉堿可通過(guò)微生物產(chǎn)生TMA，以及隨后通過(guò)含肝黃酮的單氧酶氧化生產(chǎn)的TMAO能夠促進(jìn)人類心血管疾病的發(fā)生[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)，TMAO 能直接增強(qiáng)血小板的多種反應(yīng)及血栓在體內(nèi)發(fā)生的潛力[9]。而口服膽堿補(bǔ)充劑增加血漿TMAO 水平的同時(shí)，也增強(qiáng)了血小板聚集[10]?？梢?jiàn)，與腸道微生物代謝密切相關(guān)的TMAO，其血漿水平與心血管疾病的發(fā)生有直接聯(lián)系。

綜上，某些類型的腸道細(xì)菌已被認(rèn)為是導(dǎo)致AS進(jìn)展的因素，而有些類型的腸道細(xì)菌可預(yù)防AS 斑塊病變。但目前尚不清楚人體內(nèi)的微生物是如何影響AS 發(fā)展，以及哪些菌群在CVD 發(fā)展中起主要作用。而血漿水平與AS 呈正相關(guān)的TMAO，其生成及血漿水平又與腸道菌群分布密不可分。腸道菌群是如何通過(guò)自身與產(chǎn)物，以及代謝相關(guān)外來(lái)物質(zhì)從而影響人體健康的具體機(jī)制尚不清楚，有待今后進(jìn)一步研究。

1.2 腸道菌群與高血壓

高血壓是目前對(duì)心腦血管病變的重要威脅因素之一。研究顯示，通過(guò)高脂高鹽高糖飼養(yǎng)的高血壓動(dòng)物模型較對(duì)照組其腸道菌群發(fā)生紊亂，表現(xiàn)為腸道保護(hù)菌減少、產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFAs）細(xì)菌減少及促炎細(xì)菌豐度增加[11]。而自發(fā)性高血壓大鼠組的腸道微生物豐度、多樣性和均勻性顯著下降，在Ang Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓大鼠組中，其腸道微生物豐度下降，同時(shí)厚壁菌門與擬桿菌門比值（firmicutes/bacteroidetes ratio，F(xiàn)/B）明顯高于對(duì)照組，且產(chǎn)生乳酸的菌群增加，腸道菌群出現(xiàn)失調(diào)[12]。通過(guò)補(bǔ)充益生菌短雙歧桿菌和發(fā)酵乳桿菌后，自發(fā)性高血壓大鼠營(yíng)養(yǎng)不良及內(nèi)皮功能障礙得到明顯改善，其高血壓發(fā)展得到控制[13]。可見(jiàn)，高血壓與腸道菌群的穩(wěn)態(tài)有密切聯(lián)系，但腸道菌群具體種類及其相關(guān)作用機(jī)制尚未清楚。

腸道菌群影響血壓可能機(jī)制主要包括：①腸道菌群通過(guò)血漿TMAO 水平影響高血壓發(fā)展。Liu 等[14]通過(guò)高鹽飲食構(gòu)建高血壓大鼠模型，發(fā)現(xiàn)大鼠腸道微生物群受到影響，特別表現(xiàn)為乳酸菌群的豐度減少，同時(shí)大鼠血液中TMAO、釋放Th1 相關(guān)細(xì)胞因子及抑制抗炎細(xì)胞因子等促進(jìn)高血壓發(fā)展的相關(guān)因素水平明顯升高。而TMAO 除在腸道菌群作用下先被代謝為TMA，再通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入肝臟在相關(guān)黃素氧化酶作用下被氧化為TMAO 進(jìn)入血液途徑外，腸道菌群本身就是氧化產(chǎn)生大量TMAO 的場(chǎng)所；②腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFAs 能調(diào)控血壓。腸道菌群在降解膳食纖維后產(chǎn)生的SCFAs，被腸道吸收后進(jìn)入血液，通過(guò)內(nèi)皮G 蛋白耦合受體而降低血壓[15]。Kaye 等[16]通過(guò)缺乏益生菌與纖維素飲食模式飼養(yǎng)小鼠，小鼠在輕微高血壓刺激下即出現(xiàn)高血壓與病理性心臟重塑。而在補(bǔ)充SCFAs 后，小鼠高血壓、心臟肥大和纖維化的發(fā)展明顯受到抑制，其機(jī)理是通過(guò)SCFAs 受體GPR43/GPR109A 進(jìn)行調(diào)節(jié)，并調(diào)制rDNA 甲基化調(diào)節(jié)的T 調(diào)節(jié)細(xì)胞的豐度。

可見(jiàn)，血壓調(diào)控與腸道菌群失調(diào)有密切關(guān)系，尤其腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO 及SCFAs，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2 腸道菌群與中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀

2.1 整體觀

中醫(yī)認(rèn)為，脾胃是后天之本，食物進(jìn)入胃后，被脾運(yùn)化，將水谷精微轉(zhuǎn)化為人體所需的氣、血和津液，并輸送到全身以滋養(yǎng)器官和組織。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的酶參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，類似于中醫(yī)脾胃的生理功能。CVD 的發(fā)病機(jī)制以陰陽(yáng)不平衡、痰濕瘀血為特征。其內(nèi)源性痰濕是由脾胃虛弱、情緒失調(diào)、飲食不當(dāng)?shù)葢?yīng)激因素引起，并被吸收到經(jīng)絡(luò)而導(dǎo)致血瘀。痰、瘀混合阻塞心臟經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致胸痛?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》強(qiáng)調(diào)人體是一個(gè)整體，人與自然密不可分，這體現(xiàn)了“天人合一”的思想。腸道菌群的微生態(tài)系統(tǒng)，不僅是作為人體自身的一部分，也可以看成外界環(huán)境的一部分[17]，因此，可從中醫(yī)整體觀出發(fā)，將腸道菌群與心血管疾病聯(lián)系起來(lái)，將維持調(diào)節(jié)人體健康的穩(wěn)態(tài)作為治療疾病的目標(biāo)，將調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)作為治療心血管疾病的新靶點(diǎn)。

2.2 心與小腸相表里

“心與小腸相表里”理論源自《靈樞?本輸》“心合小腸，小腸者，受盛之腑”。在生理狀態(tài)下，心主血脈，心陽(yáng)之溫煦及心血之濡養(yǎng)有助于小腸的化物功能；小腸主化物，泌別清濁，吸收水谷精微和水液，其中濃厚部分經(jīng)脾氣轉(zhuǎn)輸于心，化血以養(yǎng)其心脈，重濁之糟粕、水液下輸大腸和膀胱?？梢?jiàn)，“心合小腸”理論為從腸道微生物論治心病提供了理論基礎(chǔ)，腸道菌群的研究將為心血管疾病的治療提供新的靶點(diǎn)與方法，腸道微生態(tài)與心血管疾病關(guān)聯(lián)的現(xiàn)代研究又可豐富“心合小腸”的理論基礎(chǔ)。

2.3 腸道菌群與中藥

由于化學(xué)藥物不良反應(yīng)大，因此，相對(duì)安全的中醫(yī)藥治療心血管疾病具有明顯優(yōu)勢(shì)，其中口服湯劑是主要途徑，中藥在代謝過(guò)程中被腸道細(xì)菌產(chǎn)生的酶轉(zhuǎn)化為活性成分，通過(guò)改變腸道菌群、TMAO 等以改善心血管疾病的癥狀。①小檗堿是從黃連提取的一種生物堿，可通過(guò)糾正腸道菌群失調(diào)，調(diào)節(jié)相關(guān)通路以降低血糖、血脂、低密度脂蛋白和胰島素抵抗，改善機(jī)體代謝異常，實(shí)現(xiàn)治療心血管疾病目的[18-19]；②靈芝通過(guò)降低硬壁菌群與類桿菌的比率和大腸桿菌的數(shù)量以逆轉(zhuǎn)腸道菌群失調(diào)[20]；③人參提取液可有效改善脂肪積累、腸道代謝紊亂和腸道菌群失調(diào)[21]；④白藜蘆醇能顯著減少高膽堿膳食組血液的TMAO 含量，并減少擬桿菌豐度，明顯改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制TMO 生成[22]；⑤葛根芩連湯能顯著降低空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，明顯提高與空腹血糖、糖化血紅蛋白和餐后2 h 血糖水平呈負(fù)相關(guān)的厭氧菌水平[23]；⑥鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯能降低自發(fā)性高血壓大鼠的腸道微生物多樣性，維持腸道機(jī)械屏障的完整性，并提高產(chǎn)生SCFAs 的菌群比例[24]。

3 小結(jié)

越來(lái)越多的現(xiàn)代研究表明，腸道菌群在疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，因此，對(duì)出現(xiàn)紊亂的腸道菌群用中藥加以適當(dāng)調(diào)節(jié)可能有助于臨床的相關(guān)治療。如對(duì)CVD，中藥能通過(guò)改善腸道菌群的分布影響與CVD 有關(guān)物質(zhì)的血漿水平而最終達(dá)到治療目的。當(dāng)然，中藥與腸道菌群的相互作用，以及其中有關(guān)通路表達(dá)的具體機(jī)制尚未明確，有待今后進(jìn)一步研究。

目前臨床使用化學(xué)藥物治療CVD 弊端愈加明顯，中醫(yī)辨證論治療效較好，而中藥又是通過(guò)與腸道菌群相互作用達(dá)到的，因此隨著相關(guān)研究的不斷深入而揭示其具體機(jī)制，腸道菌群作為中醫(yī)治療CVD 新靶點(diǎn)的意義將越來(lái)越有價(jià)值。