關(guān)于橋本氏甲狀腺炎與多灶性甲狀腺乳頭狀癌關(guān)系的討論

王登輝

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科 重慶 400016）

橋本氏甲狀腺炎（HT）屬自身免疫性甲狀腺疾病，是臨床最為常見的甲狀腺炎癥，患者以甲狀腺腫大、獲得性甲減為主要臨床表現(xiàn)[1]，病理學(xué)特征為彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤，纖維化和實(shí)質(zhì)萎縮，其為目前世界范圍內(nèi)導(dǎo)致甲狀腺功能減退的主要原因。這個(gè)疾病最早由日本外科醫(yī)生和病理學(xué)家Hakaru Hashimoto[2]于1912 年描述，在此之后，越來越多的證據(jù)表明橋本氏甲狀腺炎的存在可以增加甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，長期暴露于HT 典型的促甲狀腺激素（TSH）水平升高可能會(huì)使患有橋本氏甲狀腺炎患者容易發(fā)生甲狀腺癌[3]。橋本氏甲狀腺炎的診斷可以通過嚴(yán)格的組織學(xué)診斷，也可以通過臨床評估和抗體測量進(jìn)行診斷，90%的橋本氏甲狀腺炎有著較高的甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體滴度，彌漫性橋本氏甲狀腺炎的超聲表現(xiàn)包括回聲減少，異質(zhì)性，血管過多，以及具有回聲邊緣的低回聲微球的存在。甲狀腺癌的病理類型有濾泡狀、乳頭狀、髓樣癌和未分化癌，以甲狀腺乳頭狀癌最為常見，雖然甲狀腺乳頭狀癌惡性程度較輕、預(yù)后較好，但也存在早期臨床癥狀特異性有限的問題，部分患者確診時(shí)已達(dá)晚期。甲狀腺乳頭狀癌通常是單灶性的，但也有部分患者存在多灶性，其可能來自單個(gè)原發(fā)腫瘤的擴(kuò)散或多個(gè)同時(shí)發(fā)生的原發(fā)腫瘤?；加卸嘣钚约谞钕偃轭^狀癌患者相比與單灶來說，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，初次治療后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)有所增加，而且合并橋本氏甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌患者的多灶性發(fā)生率更高?？傊?，多灶性甲狀腺乳頭狀癌和橋本氏甲狀腺炎的關(guān)系一直存在爭議，尤其是在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上眾說紛紜，目前為甲狀腺外科領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，因此，本文就此展開討論。

1.發(fā)病機(jī)制

盡管慢性炎癥和腫瘤之間的聯(lián)系已得到很好地確立，但自從1955 年Dailey 等人第一次描述對橋本氏甲狀腺炎和甲狀腺乳頭狀癌之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行描述以來，其在文獻(xiàn)中一直存在爭議[4]，后續(xù)的研究也不斷證實(shí)了這一觀點(diǎn)[5]，認(rèn)為橋本氏甲狀腺炎和甲狀腺乳頭狀癌這兩者之間有著密切的關(guān)系。目前，橋本氏甲狀腺炎是否可以促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生以及其發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，有著以下三種說法。

1.1 橋本氏甲狀腺炎是甲狀腺癌的早期病變

一般需要花費(fèi)6 年來診斷橋本氏甲狀腺炎以及甲狀腺乳頭狀癌，而且在隨訪過程中，橋本氏甲狀腺炎更有可能演化成為甲狀腺乳頭狀癌，有學(xué)者對此進(jìn)行了相關(guān)研究并證實(shí)了這一觀點(diǎn)[5]。

1.2 橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌二者存在共同基因

Ret/PTC（RET 原癌基因編碼的一種酪氨酸激酶受體）癌基因一般僅表達(dá)在PTC（甲狀腺乳頭狀癌）之中，但是有研究人員借助于熒光原位雜交以及逆轉(zhuǎn)錄的方式來在橋本氏甲狀腺炎中監(jiān)測到了Ret/PTC 重排，并借此認(rèn)定二者之間有著密切的關(guān)系，但是也可能Ret/PTC 發(fā)生重排是因?yàn)闃虮臼霞谞钕傺鬃陨淼难装Y所致，并直接導(dǎo)致了甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生，因此Ret/PTC 癌基因激活重排也可能為橋本氏甲狀腺炎發(fā)生癌變的分子學(xué)基礎(chǔ)[6]。此外，BRAF v600E（定位于7q34，密碼子600 的突變）[7]、p63（P53 基因家族的成員，它是肌上皮細(xì)胞具有敏感性和特異性的標(biāo)志物）[8]等基因在兩種疾病中的共同表達(dá)也同樣提示橋本氏甲狀腺炎是甲狀腺乳頭狀癌的一種癌前病變。

1.3 細(xì)胞角蛋白19 通常分布在上皮細(xì)胞上

在癌變發(fā)生時(shí)，細(xì)胞角蛋白19 的量會(huì)提高并入血。而且在正常甲狀腺以及良性甲狀腺病變之中是不會(huì)表達(dá)細(xì)胞角蛋白19 的或表現(xiàn)弱陽性等，而在所有甲狀腺乳頭狀癌中，此腫瘤標(biāo)志物均為強(qiáng)陽性表現(xiàn)，這也是進(jìn)行甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性病變區(qū)分開來的一個(gè)有效檢驗(yàn)指標(biāo)，而在橋本氏甲狀腺炎淋巴細(xì)胞周圍的甲狀腺濾泡上皮中有著細(xì)胞角蛋白19 陽性染色，所以對于在患有橋本氏甲狀腺炎患者中，若發(fā)現(xiàn)不典型細(xì)胞，則可以將其作為甲狀腺乳頭狀癌的癌前病變[9]。

1.4 橋甲炎病人因?yàn)榧谞钕贋V泡的破壞從而導(dǎo)致甲狀腺功能減退

血中存在TSH 水平升高，升高的TSH 會(huì)讓甲狀腺上皮細(xì)胞增生，這可能是導(dǎo)致甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生[3]。

1.5 頭頸部放射可造成橋本氏甲狀腺炎

頭頸部放療史也為甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，這無疑也能提示二者存在相關(guān)的可能。

2.討論

橋本氏甲狀腺炎，也稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是自身免疫性甲狀腺疾病之一，與甲狀腺功能減退和甲狀腺自身抗體有關(guān)。橋本氏甲狀腺炎被認(rèn)為是遺傳易感性和環(huán)境因素的組合。目前很多研究對其二者的關(guān)系以及對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等結(jié)局的影響尚不一致，朱敏等認(rèn)為合并橋本氏甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌與單純的甲狀腺乳頭狀癌比較，在腫瘤直徑、包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM 分期上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[10]，馮影等人也得出了類似的觀點(diǎn)[11]。但Zhang 等認(rèn)為合并橋本氏甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌患者因其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低及TNM 分期相對早會(huì)有更好的預(yù)后[12]。由于合并有橋本氏甲狀腺炎，鏡下可見甲狀腺乳頭狀癌的癌細(xì)胞混合在伴有大量彌漫性浸潤的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的病變組織中呈小灶樣，其中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及包膜受侵犯的概率比未合并橋本氏甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌組低，提示橋本氏甲狀腺炎對甲狀腺乳頭狀癌的侵襲性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用。甲狀腺乳頭狀癌通常表現(xiàn)為多灶性，即雙側(cè)或者單側(cè)多發(fā)。國外學(xué)者報(bào)道其發(fā)生率接近80%，雙側(cè)病灶的比例可能達(dá)60%。多灶具有更高的惡性腫瘤特性，更容易侵犯周圍的相關(guān)組織如肌肉等。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)單側(cè)局限的多個(gè)病灶甲狀腺乳頭狀癌，其對側(cè)發(fā)生甲狀腺微小癌的概率有69.1%，明顯比單發(fā)腫瘤病灶的患者高（26.9%）[13]。另外，同時(shí)有報(bào)道顯示多灶能促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]，另外有研究表明，合并橋本氏甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌更容易出現(xiàn)多灶性，（46.6%對21.6%，P＜0.001）[15]。雖然甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺的患者存在多灶性、微小性[16]，但其普遍年齡較小、癌灶較小且包膜外侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少[17]。因此，甲狀腺外科對此類手術(shù)范圍的選擇仍有爭論，橋本氏甲狀腺炎的患者后期甲功的完全喪失，且與甲狀腺乳頭狀癌密切相關(guān)，再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)顯著提高，徹底地切除甲狀腺組織也對術(shù)后的I131治療和甲狀腺球蛋白檢測更加有利，因此主張合并橋本氏甲狀腺炎的患者行雙側(cè)甲狀腺切除術(shù)有一定的可行性。然而，2015 年美國甲狀腺協(xié)會(huì)指南等多個(gè)指南均推薦針對位于低危組的甲狀腺乳頭狀癌，手術(shù)方式為單側(cè)腺葉切除術(shù)[18-19]。不幸的是，目前仍無較精準(zhǔn)的方法以術(shù)前診斷合并有橋本氏甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌是單灶還是多灶，而術(shù)中冰凍切片以及彩超僅可提示一定大小以上的結(jié)節(jié)，而對較小的癌性病變則難以預(yù)測。在手術(shù)方式上，單側(cè)切除僅能對患側(cè)進(jìn)行檢查，而無法檢測到對側(cè)是否存在癌病，術(shù)后病理檢查僅能在雙側(cè)甲狀腺切除后才能確定多灶性癌的存在。因此，患有單灶性癌癥的患者可能會(huì)受到過度治療，從而面臨不必要的術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如喉返神經(jīng)受損。因此，需要確定合并橋本氏甲狀腺炎中多灶性癌的潛在早期指標(biāo)，以指導(dǎo)適當(dāng)?shù)呐R床治療計(jì)劃，精準(zhǔn)地對甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)行治療，實(shí)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌的早期診治，減少術(shù)后并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量，對于目前臨床病例的一些數(shù)據(jù)還存在著不少的爭論，需要長時(shí)間前瞻性的病例對照研究。

3.結(jié)論

橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌密切相關(guān)，有研究表明橋本氏甲狀腺炎可以促進(jìn)多灶，而多灶則被學(xué)者認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素，有趣的是多數(shù)研究得出合并有橋本氏甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較低，疾病進(jìn)展較慢，預(yù)后較好，這與其他部分研究所得出的結(jié)論相矛盾。總體而言，橋本氏甲狀腺炎和多灶性甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)系尚不完全清楚。現(xiàn)有數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)提供了不一致結(jié)論，其需要進(jìn)行前瞻性研究，包括大量受試者和長期隨訪，以進(jìn)一步闡明這種關(guān)系。