老年特應(yīng)性皮炎的診療研究進(jìn)展

唐玉祺， 劉雙飛， 楊澤安， 楊斌

1.安徽醫(yī)科大學(xué)，安徽 合肥 230032;2.南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院,廣東 廣州 510091

1 老年AD的定義及流行病學(xué)

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)又名特應(yīng)性濕疹(atopic eczema,AE)，是一種慢性復(fù)發(fā)性、炎癥性、瘙癢性皮膚病。其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有研究顯示,AD的發(fā)病是環(huán)境因素作用于遺傳易感個(gè)體，造成免疫調(diào)節(jié)失常所致。AD按年齡分為4個(gè)階段：嬰兒期(出生至2歲)、兒童期(>2～12歲)、青少年與成人期(>12～60歲)和老年期(>60歲)。過去30年全球范圍內(nèi)AD患病率逐漸增加，兒童AD發(fā)病率為15%～20%，成人AD發(fā)病率為1%～3%[1]。近年來隨著社會(huì)人口老齡化，60歲以上的老年人群中AD的患病率也較高，具有與兒童和成人AD不同的臨床特征[2]，被稱為老年AD(elderly AD)。目前主流觀點(diǎn)將老年AD的年齡界限劃定在年齡大于等于60歲[2]。在工業(yè)化國家中，老年AD的患病率約為1%～3%[3]。在墨西哥，老年AD(年齡≥60歲)的患病率為0.6%[4]；在波蘭，老年AD(年齡≥60歲)的患病率為1.86%[5]；日本老年AD(年齡≥60歲)的患病率約為2.6%[6]；德國老年AD(年齡≥50歲)的患病率為4.3%[7]。我國老年AD流行病學(xué)報(bào)道少，但綜合全球各流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，老年AD的患病率總趨勢(shì)是逐漸上升的。老年AD患病率升高的原因可能與皮膚干燥、經(jīng)皮水丟失(trans epidermal water loss,TEWL)等有關(guān)[8]。研究表明，成人AD中，女性患病率高于男性，而在老年AD中結(jié)果恰好相反[9]。中國人群老年AD患者中男女比例為2.25∶1[10]，與上述結(jié)果符合。這可能與老年人性激素的調(diào)控有關(guān)[8]。

2 老年AD的臨床特征及診斷

老年AD可至少分出2種已經(jīng)被認(rèn)同的內(nèi)表型[2]，即內(nèi)源性AD(總IgE水平正常和特異性 IgE陰性)、外源性AD(總IgE水平升高和/或特異性IgE陽性)[11]。與其他年齡AD相似，老年AD中也還可以觀察到介于內(nèi)源性和外源性中間的類型，即總IgE 水平正常和特異性IgE陽性及總IgE 水平升高和特異性IgE陰性。在國外臨床研究中，老年AD內(nèi)表型的分布與兒童、成人AD無明顯差別[12-13]。我國研究結(jié)果表明 老年AD中內(nèi)源性AD占大多數(shù)[10]，與國外研究結(jié)果相差較大，這可能是中國老年AD不同于國外老年AD的特異表現(xiàn)，但目前尚無具體研究機(jī)制。老年AD患者總IgE水平與外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與成人、兒童AD相比均較低。老年AD的皮膚表現(xiàn)與成人AD大體一致，但稍有不同的是，在兒童、成人AD中多見的肘部和膝部褶皺的局限性苔蘚樣濕疹在老年AD中并不常見。老年AD具有“反向征”：以四肢伸側(cè)、背部等為主的廣泛分布的苔蘚樣濕疹，伴劇烈瘙癢[2]，可能與老年人汗液的分泌減少有關(guān)。老年AD還具有頑固性面部紅斑，側(cè)眉脫落(Hertoghe征), Dennie-Morgan眶下皺褶，以及伴有網(wǎng)狀、波紋或皮膚性色素沉著的頸部濕疹等其他表現(xiàn)[3]。老年AD還可再細(xì)分為3種亞型[2,4]：嬰幼兒起病并遷延至老年的亞型、成人起病發(fā)展至老年的亞型和老年起病的亞型，3種亞型可能反映不同的病理生理學(xué)及不同的起病原因。老年AD的診斷比較困難，所以病史的詢問，體格檢查，詢問家族史有無伴隨其他過敏性疾病(如過敏性鼻炎、哮喘、食物過敏等)，輔助檢查包括血常規(guī)(嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù))、血清IgE檢測(cè)，皮損組織病理檢查、皮膚鏡檢查、斑貼實(shí)驗(yàn)、過敏原檢測(cè)、光敏實(shí)驗(yàn)、真菌鏡檢等對(duì)鑒別診斷其他老年瘙癢性皮膚病提供依據(jù)，可幫助排除如脂溢性皮炎、老年瘙癢癥、結(jié)節(jié)性癢疹、大皰性類天皰瘡以及皮膚T細(xì)胞淋巴瘤等瘙癢性皮膚病。目前國內(nèi)尚無老年AD的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，Hanifin和Rajka的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[14]，同樣適用于診斷老年AD。Williams標(biāo)準(zhǔn)主要適用于兒童及青少年AD，一般不用于老年AD的診斷。我國張建中教授的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]用于老年AD的診斷更為適合，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①病程超過6個(gè)月的對(duì)稱性濕疹患者；②個(gè)人和/或家族特異性疾病史(包括濕疹、過敏性鼻炎、哮喘、過敏性結(jié)膜炎等)；③血清總IgE(免疫球蛋白G)升高和/或外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高和/或過敏原陽性(過敏原特異性IgE檢測(cè)2級(jí)或2級(jí)以上陽性)。符合第一條，另外加第二條或第三條中的任何一條，就可診斷AD。但需除外WAS綜合征、高IgE綜合征、Sezary綜合征等,且暫時(shí)適用于成人/青少年。

3 老年AD的治療與管理

3.1 治療與管理的基本原則

目前尚無關(guān)于老年AD治療的指南發(fā)表, 治療主要參考中國特應(yīng)性皮炎診療指南(2020版)(簡稱: 中國指南)[16]。而國外主要有2014年美國AD指南(簡稱:AAD指南)，2016年日本AD管理指南(簡稱:JDA指南)，2018年歐洲AD治療指南(簡稱:歐洲指南)。正規(guī)和良好的老年AD治療及管理可使患者癥狀完全消退或明顯改善，從而享受正常生活。標(biāo)準(zhǔn)的治療與管理包括[16]：基礎(chǔ)治療(合理的洗浴、定期應(yīng)用保濕潤膚劑、避免接觸食物、環(huán)境過敏原等觸發(fā)因素)、局部外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、患者教育(改正習(xí)慣性摩擦、搔抓等不恰當(dāng)?shù)男袨?、告知患者疾病性質(zhì)及嚴(yán)重程度等[17])。

3.2 皮膚護(hù)理

AD的發(fā)病源于潛在的皮膚屏障功能障礙，老年人由于皮膚免疫衰老[18]，如皮膚菌群定植的失調(diào)、汗液的減少、表皮角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺相對(duì)缺乏等因素進(jìn)一步加重了皮膚屏障功能受損。所以合理洗浴及應(yīng)用保濕劑對(duì)老年AD來說尤為重要，是任何治療計(jì)劃的基礎(chǔ)。避免熱水燙洗及減少洗澡次數(shù)對(duì)使用保濕劑依從性不高的老年人來說可以有效減少皮膚屏障功能的破壞[4]。老年AD患者可使用中性至低電位氫的無香料和無過敏原的非肥皂清潔劑，每天或隔天進(jìn)行一次5～10 min溫水浴(32～37 ℃)。老年AD患者均應(yīng)選擇適合自己的保濕潤膚劑，每天足量多次使用以及沐浴后立即使用[16]，以減少皮膚水分的蒸發(fā)，進(jìn)而恢復(fù)和保持皮膚屏障功能。

3.3 系統(tǒng)治療

老年患者隨著身體機(jī)能的衰老和行動(dòng)能力的下降，常常難以做到認(rèn)知疾病、建立良好的醫(yī)患溝通關(guān)系、定期使用保濕潤膚劑、避免生活中的觸發(fā)因素等。老年患者也常因無法規(guī)范局部外用糖皮質(zhì)激素和/或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，進(jìn)而導(dǎo)致病情反復(fù)甚至加重[19]。因此需要系統(tǒng)用藥來控制瘙癢和皮損。

3.3.1 口服抗組胺藥物 雖然抗組胺藥物在AD中的應(yīng)用存在爭(zhēng)議，但許多研究支持組胺在AD發(fā)病機(jī)理中的作用，所以口服抗組胺藥被廣泛用于AD瘙癢的輔助治療[20]，特別是對(duì)于伴有蕁麻疹、過敏性鼻炎等過敏合并癥的患者[16]。對(duì)于老年AD患者，睡前服用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用的第一代抗組胺藥物是有利的，可改善睡眠及控制瘙癢。但要注意第一代抗抗組胺藥物的副作用，可能使老年患者產(chǎn)生頭暈、嗜睡、認(rèn)知功能障礙、尿潴留、便秘、體位性低血壓等風(fēng)險(xiǎn)。第二代抗組胺藥物副作用較一代相比安全很多，但對(duì)于基礎(chǔ)疾病較多的老年患者來說，其心臟、腎臟等毒性作用也應(yīng)警惕?？傮w來看，對(duì)需要鎮(zhèn)靜作用的部分老年患者來說，一代抗組胺藥可能優(yōu)于二代抗組胺藥[20]。

3.3.2 系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 系統(tǒng)應(yīng)用5～15 mg/d或0.1～0.2 mg/(kg·d)的糖皮質(zhì)激素,對(duì)于中到重度的老年AD可能有用。在幾項(xiàng)回顧性研究中，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合基礎(chǔ)治療對(duì)于老年AD的療效是比較明顯的[21-22]。老年患者系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、高血壓、骨質(zhì)疏松癥等不良反應(yīng)，同時(shí)長期療效有限，停藥后可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)或反跳，臨床醫(yī)生需要適當(dāng)監(jiān)測(cè)和預(yù)防上述不良事件的發(fā)生。我國AD指南推薦原則上盡量不用或少用此類藥物。

3.3.3 口服免疫抑制劑 國內(nèi)外指南中口服環(huán)孢素治療AD觀點(diǎn)較為一致?？诜h(huán)孢素可以有效治療重度老年AD，有效劑量約為3 mg/(kg·d)[24]，老年AD患者口服環(huán)孢素療程不超過12周。甲氨蝶呤主要用于難治性老年AD，可以相對(duì)較小劑量達(dá)到有效治療，每周10～15 mg劑量。硫唑嘌呤多用于嚴(yán)重或難治性老年AD，每日50～100 mg劑量，用藥前需進(jìn)行巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因分型檢測(cè)。由于無需顧慮對(duì)生育的不良反應(yīng)，雷公藤可能是中重度老年AD患者治療的一個(gè)重要選擇[4]，每日1.0～1.5 mg/kg。應(yīng)用環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、雷公藤等免疫抑制劑時(shí)，應(yīng)時(shí)刻注意可能對(duì)老年人造成的骨髓抑制及肝、腎功能不全等不良反應(yīng)。

3.4 生物制劑

目前，Dupilumab是唯一被批準(zhǔn)用于治療AD的生物制劑。它是白細(xì)胞介素4/13受體α鏈的全人源單克隆抗體，可阻斷IL-4和IL-13的生物學(xué)作用。一項(xiàng)多中心Dupilumab治療老年AD的研究顯示[25]：在16周的治療期間，使用Dupilumab治療可以明顯改善老年AD的病情。Dupilumab用法為皮下注射治療(首次600 mg，之后每2周300 mg)，反應(yīng)迅速且無嚴(yán)重不良反應(yīng)[26]。所以，Dupilumab也可以被認(rèn)為是一種安全、有效的老年AD治療方法。Dupilumab治療的主要缺點(diǎn)是結(jié)膜炎、面頸部皮損難以去除[27]、價(jià)格昂貴等。

3.5 JAK抑制劑

JAK抑制劑可以阻斷多種參與免疫應(yīng)答和炎癥因子信號(hào)傳遞?？诜途植客庥肑AK抑制劑均顯示良好的療效[28-29]。這類藥物長期使用可能會(huì)使老年患者增加感染[30]和重建免疫狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)等。目前大部分JAK抑制劑選擇性較低，在未來，選擇性及安全性高的JAK抑制劑將會(huì)是治療老年AD的重要選擇。

3.6 外用磷酸二酯酶4抑制劑

PDE4抑制劑通過降解環(huán)磷酸腺苷參與調(diào)控促炎性細(xì)胞因子的釋放。相比于外用糖皮質(zhì)激素及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，外用PDE4抑制劑相對(duì)來說更安全、不良反應(yīng)更小[31]。PDE4抑制劑可能是治療老年AD的一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

3.7 光線療法

紫外線是治療AD的有效方法，適用于中重度AD患者。每次輻照劑量約0.35～0.70 J/cm2的窄譜UVB治療可作為老年AD的輔助治療。窄譜UVB治療可能無法有效治療AD急性發(fā)作，而且過量的照射可能會(huì)引起濕疹。窄譜UVB治療不應(yīng)與口服環(huán)孢素或局部外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合使用，因?yàn)檫@種聯(lián)合治療可能會(huì)增加皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，老年AD進(jìn)行紅藍(lán)光治療，可比常規(guī)治療皮疹消失時(shí)間更短，有更好的療效[32]。

4 結(jié)語

老年AD不是威脅生命的疾病，但它嚴(yán)重影響老年患者的生活質(zhì)量。在目前的治療選擇下，老年AD很少能完全緩解，并且大多數(shù)老年AD患者持續(xù)患病直到生命的盡頭。老年AD作為AD的一種新亞型，患病率日趨增加，其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療均不同于其他三型(嬰兒期、兒童期、成人期)。因此，制定老年AD的統(tǒng)一規(guī)范化診療指南是有意義的。