屈螺酮中間體的合成工藝改進(jìn)

葉有志，潘建洪，隋志紅，金旦妮

（臺(tái)州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺(tái)州 317016）

屈螺酮（Drospirenone）是由德國(guó)先靈公司（Schering AG）開發(fā)的一種具有天然孕酮活性的內(nèi)酯類孕激素，臨床上通常與炔雌醇組成復(fù)方雌孕激素制劑，被廣泛應(yīng)用于女性口服避孕，商品名為優(yōu)思明（Yasmin）。除了避孕外，優(yōu)思明還具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，防止體液潴留而引發(fā)的體重增加及對(duì)抗與雌激素相關(guān)的鈉潴留等藥物活性，市場(chǎng)前景廣闊[1-6]。

化合物5-羥基-15β，16β-亞甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(1)是合成屈螺酮的關(guān)鍵中間體，經(jīng)水解、環(huán)丙化、格氏加成、氧化環(huán)合、脫水等步驟可得到產(chǎn)物屈螺酮（PivO 為新戊酰氧基，TSOH為對(duì)甲苯磺酸）[7-8]：

化合物1 合成方法主要有2 種。均是以7α溴-5，6β-環(huán)氧-15β，16β-亞甲基-3β-新戊酰氯氧基-5β-雄甾烷-17-酮(2)為原料，經(jīng)過溴代、開環(huán)脫溴等步驟制得化合物1。其中，路線1是經(jīng)甲磺?；?溴代的方法實(shí)現(xiàn)7位的溴引入，但吡啶和甲磺酰氯都是屬于易致癌試劑，環(huán)境污染嚴(yán)重，不適合工業(yè)生產(chǎn)[8]；路線2 是通過以二溴海因作為溴源，一步法實(shí)現(xiàn)羥基的溴代，但該方法選擇性較差，雜質(zhì)極性相近，難以分離。

本研究在路線1的基礎(chǔ)上對(duì)溴代工藝步驟進(jìn)行改進(jìn)，以達(dá)到簡(jiǎn)化操作、提高收率、降低成本和減少污染的目的。用對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl）替代危險(xiǎn)試劑甲磺酰氯，同時(shí)也避免有毒有害試劑吡啶的使用，不僅可提高磺酰化反應(yīng)選擇性和收率，而且降低生產(chǎn)成本，減少三廢的排放量。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和原料

Bruker 400 MHz 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)），Buchi 數(shù)字熔點(diǎn)儀，Thermo Finnigan質(zhì)譜儀，Heidolph磁力攪拌器。

化合物2，自產(chǎn)；其余原料均為試劑級(jí)。

1.2 化合物的合成

1.2.1 苯磺?；磻?yīng)

向250 mL 單口燒瓶中加入化合物2（3.85 g，10 mmol）以及二氯甲烷100 mL，在冰水浴條件下保持5 min 以上。向反應(yīng)體系中分批次加入TsCl（5.70 g，30 mmol）、4-二甲氨基吡啶（1.22 g，10 mmol）以及三乙胺（Et3N，5.05 g，50 mmol），冰水浴條件下保持2 h 后，緩慢升至室溫。攪拌10 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。加入300 mL 水萃取得有機(jī)層，減壓濃縮得到黏稠狀化合物，加入30 mL無水甲醇溶液，在回流溫度下攪拌至完全溶解。降至室溫，過濾得白色粉末中間體（化合物5）4.31 g，產(chǎn)率85%。反應(yīng)式為：

化合物5 熔點(diǎn)167.3～169.2 ℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.89 （d，J=8.1 Hz，2H） 7.39（d，J=7.9 Hz，2H），5.04（d，J=8.9 Hz， 1H），4.76（t，J=10.8 Hz，1H），3.36（s，1H），2.49（s，3H），2.44～2.38（m，1H），1.21（d，J=2.7 Hz， 8H）。13C NMR （100 MHz， CDCl3）δ215.45， 177.81， 144.90， 134.95， 129.87，127.36，82.95，69.99，66.96，63.37，27.05。ESIMS：543.2340[M+H]+。

1.2.2 溴代反應(yīng)

向100 mL 單口燒瓶中加入上述磺?；镏虚g體（4.31 g，8.5 mmol），LiBr（4.43 g，51 mmol）以及N，N-二甲基甲酰胺（DMF）30 mL，升溫至80 ℃，攪拌至完全溶解，TLC 監(jiān)測(cè)直至反應(yīng)完全（12 h）。加入200 mL 水，降溫至60 ℃，攪拌過夜，析出大量白色固體粉末，冷凍，抽濾得溴代物4 3.64 g，產(chǎn)率97%。反應(yīng)式為：

溴代物4 熔點(diǎn)181.5～182.9 ℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ4.87～4.80（m，1H），4.38（d，J=2.0 Hz，1H），3.48（d，J=10.5 Hz，1H），1.20（s，9H），1.09（s，3H），0.98（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ215.45， 177.81， 72.64， 71.51，61.33，27.41。ESI-MS：451.1410[M+H]+。

1.2.3 脫溴開環(huán)反應(yīng)

向50 mL的圓底燒瓶中1.4 g鋅粉和5 mL四氫呋喃溶液，并在N2保護(hù)下攪拌5 min，然后加入化合物3（3.4 g，7 mmol），在60 ℃下攪拌3 h。TLC跟蹤反應(yīng)完全后，冷卻至50 ℃，過濾鋅粉，減壓濃縮濾液得到固體，將固體溶于25 mL 質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的乙酸水溶液中，在10 ℃下攪拌1 h，濾出固體并用水洗滌、干燥得粗產(chǎn)物2.7 g。將粗產(chǎn)物用叔丁醇甲基醚和乙酸乙酯（體積比1:1）進(jìn)行重結(jié)晶得到化合物1 2.3 g，產(chǎn)率81%。

化合物11H NMR（400 MHz，CDCl3）δ5.76（dd，J=10.2，1.7 Hz，1H），5.60（dd，J=10.2，2.8 Hz，1H），4.77（t，J=2.7 Hz，1H），1.25（s，9H），1.02（s，3H），1.00（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ215.89，176.93，135.30，126.52，74.22，70.26，27.19。ESI-MS：389.2640[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 苯磺酰化反應(yīng)影響因素

現(xiàn)有的溴代方法存在著吡啶用量大、反應(yīng)收率低等缺點(diǎn)。本研究嘗試采用苯磺?；?溴代2 步制得屈螺酮關(guān)鍵中間體，重點(diǎn)考察苯磺酰化工藝中磺?；噭⒖`酸劑及催化劑等因素對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果見表1。

表1 苯磺酰化反應(yīng)條件優(yōu)化Tab 1 Optimization of benzensulfonylation reaction conditions

由表1可知，以TsCl為磺?；噭r(shí)，吡啶作為縛酸劑的效果較好，Et3N 也可以中等的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物?？紤]到工藝的綠色清潔，選擇Et3N作為縛酸劑。

為了進(jìn)一步提高反應(yīng)收率，考察了4-二甲氨基吡啶（DMAP）對(duì)該反應(yīng)的催化活性的影響。結(jié)果表明，DMAP 可以顯著提升產(chǎn)物收率，當(dāng)加入化合物2等摩爾的DMAP作為催化劑時(shí)，反應(yīng)最高收率可達(dá)85%。進(jìn)一步考察了?；噭┘翱`酸劑的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果表明，增加或減少酰化試劑及縛酸劑的用量，酰化物的收率均有一定程度降低。當(dāng)2 與DMAP 的摩爾比降低至0.5時(shí)，產(chǎn)物的收率顯著降低（60%）。以對(duì)硝基苯磺酰氯作為磺酰化試劑時(shí)，反應(yīng)收率略有降低。綜上所述，苯磺?；磻?yīng)的較優(yōu)條件已經(jīng)確立：選用與2 摩爾比為5 的Et3N 作為縛酸劑、與2 摩爾比為3 的TsCl 為?；噭r(shí)，與2 摩爾比為1 的DMAP為催化劑時(shí)反應(yīng)收率為佳。

2.2 溴代反應(yīng)影響因素

中間體5 經(jīng)過LiBr 溴代后得到7-溴化合物4。以LiBr 作為溴源，考察溴代試劑用量、反應(yīng)溶劑及反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物4 收率的影響，結(jié)果見表2。首先采用DMF作為反應(yīng)溶劑，考察LiBr用量對(duì)反應(yīng)收率的影響。

由表2可知，LiBr與5的摩爾比為6時(shí)，產(chǎn)物4的收率最高；當(dāng)采用二甲基乙酰胺（DMAC）作為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)收率降低至92%；進(jìn)一步考察反應(yīng)時(shí)間發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至15 h 無法進(jìn)一步提高反應(yīng)收率，而縮短反應(yīng)時(shí)間至6 h，收率顯著下降。綜上所述，溴代反應(yīng)的較優(yōu)條件已經(jīng)確立：選用DFM 作為反應(yīng)溶劑，LiBr 與5 的摩爾比為6時(shí)，反應(yīng)12 h時(shí)收率為佳。

表2 溴代反應(yīng)條件優(yōu)化Tab 2 Optimization of bromination reaction conditions

2.3 脫溴開環(huán)反應(yīng)影響因素

上述中間體4 經(jīng)過開環(huán)脫溴得到產(chǎn)物1?？疾炝藴囟群头磻?yīng)時(shí)間對(duì)化合物1收率的影響因素，結(jié)果見表3。

表3 脫溴開環(huán)反應(yīng)條件優(yōu)化Tab 3 Optimization of debromination ring opening reaction conditions

由表3 可知，隨著反應(yīng)溫度的提高，化合物1的收率也隨之上升，當(dāng)反應(yīng)溫度為60 ℃時(shí)，收率可達(dá)65%；進(jìn)一步考察發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間有助于反應(yīng)的進(jìn)行，當(dāng)時(shí)間延長(zhǎng)至3 h時(shí)，收率可提升至81%。

3 結(jié) 論

以7α溴-5，6β-環(huán)氧-15β，16β-亞甲基-3β-新戊酰氯氧基-5β-雄甾烷-17-酮為原料，經(jīng)過苯磺?；宕伴_環(huán)脫溴等反應(yīng)制得5-羥基-15β，16β-亞甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾-6-烯-17-酮。其中，溴代反應(yīng)在原工藝基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化，用對(duì)甲基苯磺酰氯替代甲磺酰氯，以減少危險(xiǎn)化學(xué)試劑在工業(yè)生產(chǎn)上的使用，有效的減少化學(xué)污染；同時(shí)采用三乙胺、DMAP 體系替代原先的吡啶，減少了廢水的產(chǎn)生。

優(yōu)化后的工藝路線提升了反應(yīng)收率，總收率達(dá)66.8%，具有較好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。