卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤保生育治療后影響妊娠的因素分析

胡明淼 陳夢捷 梁月娟 王鶴

卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤（maligant ovarian germ cell tumors，MOGCT）是來源于胚胎原始生殖細(xì)胞的卵巢惡性腫瘤，約占卵巢惡性腫瘤的5%［1］。MOGCT多發(fā)于年輕婦女和兒童，其中約70%發(fā)生在育齡期女性中，預(yù)后較好，且絕大部分患者有生育需求，因此保留生育功能手術(shù)的可行性以及影響術(shù)后妊娠的因素備受關(guān)注［2?3］。目前關(guān)于術(shù)后妊娠的影響因素仍存在爭議，例如有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)方式并不影響對MOGCT保生育治療患者的術(shù)后生育能力恢復(fù)［4］。但早在1975年，BUTRAM等［5］報道術(shù)中切除附件或淋巴結(jié)對生殖功能有可能產(chǎn)生影響，因為手術(shù)極可能引起盆腔黏連而導(dǎo)致輸卵管功能異常及卵巢排卵障礙，致使引起不孕。但是該研究中術(shù)后患者的轉(zhuǎn)歸也可能受限于當(dāng)時的醫(yī)療水平。而近年來有關(guān)這方面的研究則較少見，本研究通過探討MOGCT患者接受保留生育功能治療后影響妊娠的因素，以期為臨床上提高妊娠率提供干預(yù)策略。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2006年12月—2019年3月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的MOGCT行保留生育功能治療的患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴病理證實為MOGCT；⑵接受保留生育功能術(shù)且術(shù)后化療；⑶有完整的臨床資料。排除未接受規(guī)范化療的患者。110例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，其中失訪18例；經(jīng)回訪，72例治療后有妊娠需求。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會同意。

1.2 治療方法

所有患者均接受保留生育功能手術(shù)治療，即保留子宮，至少保留一側(cè)輸卵管及卵巢，切除或者不切除盆腔淋巴結(jié)、切除或者不切除大網(wǎng)膜、進行或不進行健側(cè)卵巢楔形活檢。術(shù)后主要采用目前國際上常用的3個聯(lián)合化療方案［6］化療：⑴BEP方案（博來霉素15 mg/m2肌注第1～3天+依托泊苷100 mg/m2靜滴第1～3天+順鉑30 mg/m2靜滴第1～3天）；⑵PVB方案（順鉑20 mg/m2靜滴第1～5天+長春新堿1.5 mg/m2靜滴第1～2天+博來霉素15 mg/m2靜滴第2天）；⑶EP方案（依托泊苷120 mg/m2靜滴第1～3天+卡鉑400 mg/m2靜滴第1天）。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者初治年齡及日期、身高、體重、病理類型、分期、手術(shù)方式、化療方案及療程、末次化療時間等資料。治療結(jié)束1年以上的患者通過電話回訪，收集患者回訪時的年齡、治療期間月經(jīng)停止的時間、治療結(jié)束后恢復(fù)月經(jīng)的時間、停止月經(jīng)（指原有月經(jīng)周期停止6個月內(nèi)）的持續(xù)時間、月經(jīng)量是否減少、月經(jīng)周期是否紊亂、是否閉經(jīng)（指停經(jīng)6個月以上）、治療結(jié)束后是否有妊娠需求、首次妊娠的時間、妊娠次數(shù)、是否流產(chǎn)、是否早產(chǎn)或足月活產(chǎn)、是否確診為不孕癥、是否需要行輔助生殖技術(shù)妊娠等。

按WHO（2014）女性生殖器官腫瘤標(biāo)準(zhǔn)［6］進行分類，按 FIGO（2014）卵巢腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)［7］進行分期。正常月經(jīng)周期為21～35 d，月經(jīng)持續(xù)時間為2～8 d，月經(jīng)量為5～80 mL，超出以上范圍者定義為月經(jīng)紊亂。卵巢早衰指數(shù)（FSH）＞40 mIU/mL，抗繆勒管激素（anti mulle?rian hormone，AMH）＜0.01 ng/mL。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用兩獨立樣本t檢驗進行組間比較；分類資料采用頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。將單因素logistic回歸分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素logistic回歸分析，探索妊娠的影響因素。以雙側(cè)P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

72例MOGCT患者中48例成功妊娠，妊娠率為66.67%。妊娠組和未妊娠組間的年齡、體質(zhì)指數(shù)、月經(jīng)異常、卵巢早衰、分期、化療方案、療程分布等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；妊娠組和未妊娠組的病理類型分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。未妊娠組切除淋巴率、楔形切除健側(cè)卵巢率、切除大網(wǎng)膜率高于妊娠組（均P＜0.05）。見表1。

表1 72例MOGCT患者的基線資料Tab.1 Baseline characteristics of 72 MOGCT patients

2.2 影響MOGCT患者術(shù)后妊娠的多因素logistic回歸分析

將單因素中分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，切除淋巴結(jié)、楔形切除健側(cè)卵巢、切除大網(wǎng)膜是妊娠的危險因素（均P＜0.05），見表2。

表2 影響妊娠的Logistic回歸多因素分析結(jié)果Tab.2 Logistic regression analysis results of multiple factors affecting pregnancy

3 討論

2021年，NCCN卵巢癌指南已明確指出，任何期別的MOGCT患者均可行保留生育功能治療［7］。NASIOUDIS等［8］學(xué)者的一項晚期的MOGCT行保留生育功能治療的研究中，發(fā)現(xiàn)保留生育功能治療與非保留生育功能治療的生存結(jié)局無差異，Ⅲ期以上的患者治療后仍然有約65%的妊娠率。在TAMAUCHI等［9］學(xué)者的一項多中心研究中，110例MOGCT保留生育功能治療后的生存率達(dá)95.5%，與不保留生育治療的預(yù)后無差異，45例有生育需求的患者有42例成功妊娠。由于大部分MOGCT患者有生育需求，因此病情緩解后的生育功能成為關(guān)注的問題。目前對于接受保留生育功能治療的MOGCT患者，影響其妊娠的因素各研究結(jié)論并不一致。例如，有研究［10］認(rèn)為年齡是重要的影響因素，認(rèn)為隨著年齡的增加，卵巢儲備功能隨之下降，導(dǎo)致生育功能降低，但本研究中并未發(fā)現(xiàn)年齡是影響妊娠的因素。DAI等［11］發(fā)現(xiàn)BMI大于25.3 kg/m2時，卵巢功能隨著BMI的增加而降低，認(rèn)為BMI的異常增大可能影響卵巢功能進而影響生育功能。關(guān)于手術(shù)方式的影響，有研究［12］報道全面分期手術(shù)、活檢對側(cè)卵巢、切除淋巴結(jié)和大網(wǎng)膜對患者術(shù)后生育能力無明顯影響。但是本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中切除淋巴結(jié)、楔形切除健側(cè)卵巢、切除大網(wǎng)膜是MOGCT保留生育功能治療后妊娠的危險影響因素。首先在切除淋巴結(jié)方面，本研究中切除淋巴結(jié)的患者術(shù)后成功妊娠率低于未切除淋巴結(jié)患者。MIKUS等［13］在分析行保留生育功能手術(shù)后的計劃妊娠患者中也發(fā)現(xiàn)，24例切除淋巴結(jié)的患者有3例異位妊娠及2例輸卵管性不孕，未切除淋巴結(jié)的28例患者證實有1例輸卵管性不孕，未發(fā)現(xiàn)異位妊娠者，且這些切除淋巴結(jié)的異位妊娠及不孕癥患者在行手術(shù)治療中均發(fā)現(xiàn)輸卵管出現(xiàn)不同程度與盆腔黏連。多項研究［14?16］表明切除淋巴結(jié)會導(dǎo)致不同程度盆腹腔創(chuàng)面，導(dǎo)致發(fā)生腸黏連、腸梗阻、淋巴管漏、淋巴囊腫、靜脈血栓以及盆腹腔廣泛黏連等并發(fā)癥，而盆腔黏連可導(dǎo)致輸卵管機械性生育功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)的6例診斷為輸卵管性不孕的均來自淋巴結(jié)切除的患者，并在其不孕癥手術(shù)中發(fā)現(xiàn)輸卵管不同程度的黏連和傘端閉鎖。由此可見切除盆腔淋巴結(jié)的患者因發(fā)生不同程度腸黏連及輸卵管黏連進而影響妊娠功能。

大網(wǎng)膜切除被認(rèn)為是卵巢惡性腫瘤分期手術(shù)不可少的術(shù)式之一，但有研究發(fā)現(xiàn)［17］，大網(wǎng)膜切除會引起盆腹腔黏連，增加不孕機會。2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會指出切除大網(wǎng)膜對腫瘤預(yù)后并無改善，大網(wǎng)膜切除術(shù)不再被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)分期手術(shù)的一部分［18］。但我國大部分學(xué)者認(rèn)為，切除大網(wǎng)膜可增加腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機會，仍建議常規(guī)切除［19?20］。另有研究發(fā)現(xiàn)，是否切除大網(wǎng)膜對患者術(shù)后生育能力無明顯影響［4］，但本研究發(fā)現(xiàn)切除大網(wǎng)膜有可能影響治療后的妊娠恢復(fù)，分析可能原因為切除淋巴結(jié)的患者均同時切除了大網(wǎng)膜，其有可能是因為淋巴結(jié)切除的影響而并不是切除大網(wǎng)膜的直接原因，但尚需進一步擴大樣本的論證。由此可見，對于是否進行大網(wǎng)膜切除及其大網(wǎng)膜對妊娠的影響目前仍存在爭議。

關(guān)于對側(cè)卵巢外觀正常的楔形切除活檢也存在爭議。JIANG等［21］在研究中發(fā)現(xiàn)6%的外觀正常卵巢中存在隱匿性腫瘤，因此建議應(yīng)常規(guī)行卵巢楔形切除活檢。ZHOU等［22］也有認(rèn)為對于接受完全分期手術(shù)（淋巴結(jié)切除+大網(wǎng)膜切除+卵巢活檢）的患者，健側(cè)卵巢應(yīng)該行楔形活檢。也有學(xué)者并不支持卵巢楔形切除活檢。例如ZHANG等［23］認(rèn)為肉眼看起來正常的健側(cè)卵巢不應(yīng)該受到破壞，因為理論上不必要的活檢或楔形切除可能會導(dǎo)致未來與腹膜黏連或破壞正常的卵巢組織導(dǎo)致卵巢衰竭，影響患者的第二性征發(fā)育及提前出現(xiàn)更年期綜合征，與付子潔等［24］的研究觀點一致。在BORAN的報道中，卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者手術(shù)中出現(xiàn)月經(jīng)異常的只發(fā)生在楔形活檢的病例中［25］。王艷琴等［26］報道的11例MOGCT接受保留生育功能治療的患者，在單純手術(shù)組中，16例楔形切除卵巢的患者中有2例術(shù)后閉經(jīng)。這些國內(nèi)外學(xué)者的研究均有一個共同的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為楔形切除卵巢活檢，不僅破壞了正常的卵巢組織，使正常的卵巢皮質(zhì)功能層組織減少，導(dǎo)致卵巢功能衰退或衰竭，影響卵巢的內(nèi)分泌功能及導(dǎo)致正常的排卵，從而影響妊娠。雖然本研究未出現(xiàn)卵巢早衰的患者，且均在治療結(jié)束后3～9個月恢復(fù)正常的月經(jīng)，但發(fā)現(xiàn)在治療結(jié)束后6～9個月之間恢復(fù)正常月經(jīng)的均行了卵巢楔形活檢，且在6例不孕癥患者的手術(shù)治療中，有3例行卵巢楔形切除的患者卵巢出現(xiàn)不同程度的黏連，導(dǎo)致排卵障礙。因此，楔形切除卵巢手術(shù)對MOGCT的保生育治療對月經(jīng)恢復(fù)及妊娠的恢復(fù)可出現(xiàn)一定影響。

綜上所述，淋巴結(jié)切除、楔形切除健側(cè)卵巢、大網(wǎng)膜切除可能是MOGCT行保留生育功能治療后妊娠的重要影響因素，因此應(yīng)盡可能避免卵巢惡性腫瘤的淋巴結(jié)切除、楔形切除健側(cè)卵巢、大網(wǎng)膜切除術(shù)，對不同患者制定個性化治療方案。但本研究為回顧性研究，且樣本較小，有關(guān)結(jié)論尚需進一步論證。