非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作研究進(jìn)展

張婷婷 張淑敏

天津醫(yī)科大學(xué)中新生態(tài)城醫(yī)院 天津 300467

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的一種多發(fā)病，引起癲癇發(fā)作的常見原因有局限或彌漫性腦部疾病、頭顱損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、腦血管病、內(nèi)分泌障礙等，非酮癥高血糖也是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的一種原因。由于非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作的臨床特點(diǎn)不典型且缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在疾病早期容易被誤診。本文總結(jié)國(guó)內(nèi)外相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)該疾病的概念、可能的發(fā)病機(jī)制、臨床特征、診斷及治療等綜述如下。

1 概述

癲癇發(fā)作是糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，可見于非酮癥高滲狀態(tài)、酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)及低血糖等情況，但高血糖非酮癥非高滲狀態(tài)，即單純糖尿病高血糖癥也可引起癲癇發(fā)作，稱為非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作。1965年Maccario M等學(xué)者首次報(bào)道了單純高血糖引起的癲癇發(fā)作的病例，該類患者共同的臨床特點(diǎn)是高血糖、非酮癥、無意識(shí)障礙及部分性癲癇發(fā)作、抗驚厥治療無效和控制血糖有效。有研究表明，非酮癥高血糖引起癲癇發(fā)作的血糖標(biāo)準(zhǔn)為>16.1mmol/L，滲透壓288mOsm/kg.H2O[1]，發(fā)病機(jī)率約為19%～25%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年全球約有4.51億人患有糖尿病，到2045年預(yù)計(jì)該數(shù)值會(huì)高達(dá)9.9%[2]。隨著糖尿病發(fā)病率的不斷上升，非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作的發(fā)病率也隨之升高，在這些人群中，部分患者否認(rèn)有糖尿病史，因長(zhǎng)期處于高滲狀態(tài)，反復(fù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腦功能損害，近年來越來越引起學(xué)者的關(guān)注。

2 非酮癥高血糖性癲癇發(fā)病機(jī)制

非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作是多因素導(dǎo)致，發(fā)病機(jī)制不明確，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道其可能的機(jī)制有：①Singh MB等[3]研究提出高血糖時(shí)形成細(xì)胞內(nèi)外滲透壓改變，造成腦細(xì)胞脫水，改變了細(xì)胞膜的穩(wěn)定性而誘發(fā)癲癇發(fā)作。②Cokar O等[4]提出，高血糖時(shí)體內(nèi)三羧酸循環(huán)受到抑制，γ-氨基丁酸代謝升高而增加腦耗能，降低了癲癇閾引起癲癇發(fā)作。③另有研究發(fā)現(xiàn)，抗谷氨酸脫羧酶抗體通過與熱休克蛋白70相互作用，引起大腦運(yùn)動(dòng)皮層抑制性神經(jīng)遞質(zhì)下降，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)比例失衡，引起神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致癲癇發(fā)作[5]。④Kim DW等[6]學(xué)者認(rèn)為，高血糖狀態(tài)破壞了血-腦脊液屏障，引起癲癇發(fā)作。⑤有研究報(bào)道，高血糖可致大腦皮層局限性受損，從而引起癲癇發(fā)作[7]。⑥另學(xué)者提出，糖代謝障礙引起轉(zhuǎn)換機(jī)制負(fù)荷過重、酶系統(tǒng)功能衰竭、代謝產(chǎn)物聚集及電解質(zhì)紊亂，加上腦組織局灶性缺血，引起腦皮質(zhì)細(xì)胞機(jī)能發(fā)生變化，成為“癲癇細(xì)胞”，誘發(fā)癲癇發(fā)作。⑦錢傳忠等[8]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)既往有糖尿病或隱性糖尿病的中老年人，存在不同程度的腦動(dòng)脈粥樣硬化，高血糖時(shí)引起腦血流量下降或腦功能受損，可能成為癲癇發(fā)作的基礎(chǔ)因素。

3 非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作臨床特征

非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作，主要的臨床特征是高血糖癥及不同類型的癲癇發(fā)作，部分患者癲癇發(fā)作過后可伴有一過性的肢體癱瘓或失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)等。其臨床特征如下：①多項(xiàng)納入人群較多的研究表明，該病多見于中老年人，發(fā)病年齡為51.3～70.5歲，無性別差異[9-11]。②國(guó)內(nèi)學(xué)者魏超[9]研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白>9%的患者比≤9%的患者出現(xiàn)全面性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)要高。③高血糖致癲癇發(fā)作，可表現(xiàn)為單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，其中最常見的類型為單純部分性發(fā)作，約占42.8%～65.2%[9,12]，表現(xiàn)為口角、面部肌肉、肢體的抽動(dòng)，常伴有失語(yǔ)。“高糖抽搐”表現(xiàn)為偏側(cè)上肢或下肢強(qiáng)直，姿勢(shì)類似防御，也稱為“防御性抽搐”；其機(jī)制可能與高血糖造成局限性大腦皮層受損有關(guān)[7]。單純部分性發(fā)作中又以運(yùn)動(dòng)性發(fā)作居多，少數(shù)患者僅表現(xiàn)為單純感覺性發(fā)作。單純感覺性發(fā)作病灶多累及枕葉，表現(xiàn)為眩暈、視幻覺或視物變形、失用征、同向性偏盲或象限盲、偏轉(zhuǎn)發(fā)作及對(duì)側(cè)肢體痙攣等[13-15]。學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，約有6.5%～20.0%的部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作可繼發(fā)全面性發(fā)作，復(fù)雜部分發(fā)作約占全部發(fā)作的6.6%～28.6%，全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作約占13.3%～28.6%，癲癇持續(xù)狀態(tài)約占4.34%～20.0%[9-10,16]，其中孤立性失語(yǔ)癲癇持續(xù)狀態(tài)較罕見。少數(shù)患者癲癇發(fā)作后可出現(xiàn)短暫性肢體癱瘓、失語(yǔ)及共濟(jì)失調(diào)等[8,17]，持續(xù)數(shù)小時(shí)至2天不等[10]。

4 非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作輔助檢查

非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作時(shí)，大多學(xué)者進(jìn)行了血糖監(jiān)測(cè)、腦電圖及頭顱影像學(xué)的檢查，部分學(xué)者對(duì)患者行腰椎穿刺測(cè)腦脊液壓力及腦脊液常規(guī)、生化檢驗(yàn)。目前在頭顱影像學(xué)的研究結(jié)果上有不同的觀點(diǎn)，大部分研究者認(rèn)為未發(fā)現(xiàn)有意義的陽(yáng)性特征，而另外一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)皮層下T2高信號(hào)為該病主要的影像學(xué)特征?？偨Y(jié)目前所發(fā)表的研究結(jié)果：①發(fā)作時(shí)的平均血糖水平為17.85～27.57mmol/L[9-10]。②約21.4%～61.5%的患者可監(jiān)測(cè)到異常腦電圖，其中14.3%～25%出現(xiàn)癲癇波[9-10,16]，可為廣泛的棘波、多棘波或散在的棘波、棘慢波及尖慢波、陣發(fā)性高波幅棘波、一側(cè)棘-尖慢波長(zhǎng)程發(fā)放[8-10,18]，在枕葉常?？刹东@到呈單個(gè)或連續(xù)性短程發(fā)放的尖慢復(fù)合波[12]。③王瑩等[10]研究發(fā)現(xiàn)，腰穿腦脊液壓力均正常，腦脊液含糖量普遍升高，部分患者合并有腦脊液蛋白水平輕度增高(56～60mg/dL)。④目前在影像學(xué)檢查研究結(jié)果不一致。部分國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為頭顱影像學(xué)檢查并無實(shí)際意義的異常信號(hào)[10-11,19]，但陳勝利等[20]報(bào)道， 非酮癥性高血糖性癲癇可伴有腦部異常影像學(xué)改變，單側(cè)或雙側(cè)基底節(jié)CT高密度及MRI短T1信號(hào)是其特點(diǎn)。同時(shí)國(guó)外的學(xué)者也發(fā)現(xiàn)癲癇灶附近可出現(xiàn)短暫的皮質(zhì)下T2低信號(hào)，并分析這種變化可能與高血糖誘導(dǎo)的自由基積累和鐵沉積導(dǎo)致的缺血狀態(tài)有關(guān)[21]。皮質(zhì)下T2低信號(hào)不僅在枕葉發(fā)現(xiàn)，在額葉、顳葉及頂葉也有發(fā)現(xiàn)[18-22]。有學(xué)者認(rèn)為，皮層下T2或FLAIR序列低信號(hào)是非酮癥高血糖誘發(fā)癲癇發(fā)作的主要神經(jīng)影像學(xué)特征[23-24]，對(duì)本病的早期診斷及治療有著重要的診斷價(jià)值。此外，Jui-Ping Tsai等[25]提出磁敏感成像(SWI)也發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)下低信號(hào)影，而軟腦膜及局部皮質(zhì)可出現(xiàn)局灶性強(qiáng)化；經(jīng)過控制血糖及糾正水電解質(zhì)紊亂后上述異常信號(hào)消失。⑤近年來，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，本病灌注成像的異常發(fā)現(xiàn)成為了研究的熱點(diǎn)，Chia-Ju Liu等[13]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，部分患者灌注電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)顯示在發(fā)作期右頂葉至枕葉可出現(xiàn)高灌注，在高血糖得到控制后復(fù)查SPECT提示高灌注區(qū)域正?；?，因而提出SPECT不僅有助于診斷，而且可以作為一種隨訪工具。另有研究發(fā)現(xiàn)非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作時(shí)，動(dòng)脈自旋標(biāo)記(ASL)灌注增加，且4周和8周時(shí)復(fù)查ASL仍顯示高灌注，提示高血糖引起血腦屏障通透性增加，不僅僅是非酮癥高血糖發(fā)作后的現(xiàn)象，并可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的認(rèn)知功能障礙[26]。

5 非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)

非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料，以下診斷要點(diǎn)可供臨床醫(yī)師參考：(1)符合1981年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇發(fā)作定義，并對(duì)其進(jìn)行分類：①部分性發(fā)作，包括單純部分性發(fā)作(運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、感覺性發(fā)作、自主神經(jīng)性發(fā)作、精神性發(fā)作)、復(fù)雜部分性發(fā)作、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作；②全面性發(fā)作；③不能分類的癲癇發(fā)作；④特殊的發(fā)作形式或類型。(2)采用2010 年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下任意一項(xiàng)則可確診：①有糖尿病癥狀且隨機(jī)血糖≥11.1mmol/，②空腹血糖值≥7.0mmol/L，③口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)2小時(shí)血糖值≥11.1mmol/L。符合上述任意一種情況即可診斷為糖尿病。(3)排除原發(fā)性癲癇及其他原因繼發(fā)的癲癇發(fā)作，如急性腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、顱腦外傷、中毒、電解質(zhì)紊亂以及糖尿病酮癥酸中毒、低血糖癥等。

6 非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作治療及預(yù)后

關(guān)于非酮癥高血糖性癲癇的治療，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。主要包括控制血糖、應(yīng)用抗癲癇藥物及其他治療。

6.1控制血糖 國(guó)內(nèi)外大多學(xué)者認(rèn)為，控制高血糖可有效控制癲癇發(fā)作[8-10,27]。急性期選用生理鹽水加小劑量的胰島素靜滴或小劑量胰島素靜脈微量泵泵入，血糖<14mmol/L時(shí)，改用5%葡萄糖加胰島素靜滴，并逐漸換用口服降糖藥，平均血糖值控制在8.57～17.2mmol/L后，患者癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少[8-10]。因血糖下降太快也容易引起癲癇發(fā)作，因此在控制血糖的過程中，避免血糖下降太快。

6.2抗癲癇藥物 非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作時(shí)，大部分患者對(duì)單純抗癲癇藥物治療效果差，有的藥物甚至使病情加重[9,28]。但有研究提出，患者為癲癇強(qiáng)直陣攣發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)或發(fā)作頻繁時(shí)，可適當(dāng)給予抗癲癇藥物治療，盡早控制癲癇發(fā)作；2個(gè)月內(nèi)待病情平穩(wěn)后逐漸停抗癲癇藥物，不需要長(zhǎng)期服用[8,10]。在抗癲癇藥物的選擇上，建議選用丙戊酸鈉或卡馬西平、氯硝西泮[10,29]，而苯妥英鈉及加巴噴丁可導(dǎo)致胰島素抵抗及血糖升高，地西泮、苯巴比妥可加重意識(shí)障礙，不建議使用該類藥物。

6.3其他治療 眾多學(xué)者認(rèn)為在控制血糖的同時(shí)，應(yīng)該配合積極補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂、控制感染等綜合治療措施[10-12]。

6.4預(yù)后 有研究報(bào)道，從治療開始到癲癇發(fā)作停止時(shí)間約12h～5d不等，發(fā)作終止時(shí)血糖水平波動(dòng)于9～16 mmol/L[8,10]。隨訪3個(gè)月絕大多數(shù)患者無再發(fā)作，少數(shù)患者有1～2次的癲癇發(fā)作[8,10,16]，發(fā)作的原因主要與血糖控制差有關(guān)，經(jīng)再次控制血糖后癲癇發(fā)作可停止。

終上所述，雖然現(xiàn)階段非酮癥高血糖性癲癇發(fā)作已越來越被廣大醫(yī)師認(rèn)識(shí)、關(guān)注，但仍存在很多尚未解決的問題。未來的研究方向應(yīng)該主要關(guān)注以下幾個(gè)方面的內(nèi)容：①盡早地確立疾病的標(biāo)準(zhǔn)化診斷流程及診斷標(biāo)準(zhǔn)；②通過更多動(dòng)物模型試驗(yàn)及人類發(fā)病情況探索，明確該病的發(fā)病機(jī)制；③增加更多輔助檢查手段以明確陽(yáng)性結(jié)果與出現(xiàn)癲癇的比例，甚至預(yù)測(cè)預(yù)后結(jié)果：例如引入功能磁共振檢查、CT或MR灌注成像、神經(jīng)電生理檢查、動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀等；④目前治療方法上仍有不同的意見，抗癲癇藥物是否需要使用、具體使用時(shí)間及時(shí)限以及生酮飲食對(duì)患者的影響等有待更進(jìn)一步的研究。隨著發(fā)病率的增多，可納入更多人群進(jìn)行試驗(yàn)，總結(jié)出本病的臨床診療指南以使更多的臨床醫(yī)師能夠早期識(shí)別、診斷、干預(yù)、治療本病。