兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征與川崎病的研究進(jìn)展

高曉音 范玲玲 秦道剛

摘要：歐美國(guó)家報(bào)道，2019新型冠狀病毒（2019novelcoronavirus，2019-nCoV）引起的新型冠狀病毒?。–oronavirusDisease2019，COVID-19）全球大流行以來，川崎病的發(fā)生率明顯上升。研究發(fā)現(xiàn)COVID-19可引起全身多個(gè)器官出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，與川崎病的全身系統(tǒng)血管炎性改變類似，該病被美國(guó)疾病預(yù)防控制中心命名為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisysteminflammatorysyndromeinchildren，MIS-C）。川崎?。↘awasakidisease，KD）是一種急性發(fā)熱性血管炎性疾病，其特點(diǎn)是急性發(fā)熱期所有中型動(dòng)脈和多個(gè)器官、組織的全身性炎癥，其中冠狀動(dòng)脈損害是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此備受關(guān)注。我們分別從MIS-C與川崎病的流行病學(xué)，臨床表現(xiàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病機(jī)制及治療對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行探討，以促進(jìn)專業(yè)人員對(duì)兩種疾病的認(rèn)識(shí)。

關(guān)鍵詞：兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征;川崎病;2019新型冠狀病毒;流行病學(xué);臨床表現(xiàn);診斷標(biāo)準(zhǔn);發(fā)病機(jī)制;治療

【中圖分類號(hào)】G479 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）12--01

背景

2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）引起新型冠狀病毒?。–oronavirusDisease2019，COVID-19）是動(dòng)物冠狀病毒對(duì)人類的第三次爆發(fā)傳播。隨著該病在全球大流行，多個(gè)國(guó)家川崎?。↘awasakidisease，KD）發(fā)病率明顯升高，據(jù)意大利相關(guān)報(bào)道，在2020年2月18日至2020年4月20日期間出現(xiàn)的小于9歲的類似川崎病的綜合征，約比平時(shí)高出30倍。隨后的多中心研究發(fā)現(xiàn)COVID-19可引起全身多個(gè)器官出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，與川崎病的全身系統(tǒng)血管炎性改變類似，2020年5月該病被美國(guó)疾病預(yù)防控制中心正式命名為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisysteminflammatorysyndromeinchildren，MIS-C）。

國(guó)內(nèi)尚未出現(xiàn)MIS-C的報(bào)道，推測(cè)可能原因?yàn)閲?guó)內(nèi)有效防疫政策的落實(shí)從而使兒童暴露程度較低以及基因易感性相關(guān)，但疫情在全球范圍內(nèi)播散，不能排除MIS-C在國(guó)內(nèi)出現(xiàn)的可能，為了積極響應(yīng)國(guó)家“防疫常態(tài)化”的要求，本文復(fù)習(xí)了國(guó)內(nèi)外MIS-C與KD的相關(guān)研究，以便于專業(yè)人員對(duì)兩種疾病進(jìn)行識(shí)別和有效應(yīng)對(duì)。

流行病學(xué)

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，MIS-C多發(fā)于非洲、加勒比、美國(guó)、英國(guó)、意大利等2019新型冠狀病毒嚴(yán)重影響地區(qū)，尤其對(duì)非洲和加勒比兒童影響更大;不同年齡段均可發(fā)病，對(duì)較大年齡的兒童影響似乎更大，尤其是6-9歲兒童。最初的流行病學(xué)證據(jù)表明2019-nCoV是新認(rèn)識(shí)的MIS-C的可能原因。在受到COVID-19嚴(yán)重影響的地區(qū)，如意大利、英國(guó)和紐約市，出現(xiàn)了一系列MIS-C病例，這高度暗示了與2019-nCoV感染的聯(lián)系。

KD在日本、韓國(guó)等亞裔兒童發(fā)病率較高;小于5歲兒童多發(fā)，男性多于女性。在美國(guó)不同種族對(duì)川崎病發(fā)病率也有顯著差異，亞裔和太平洋島民的發(fā)病率分別是白種人的2.5倍和1.5倍。在日本，川崎病發(fā)生率每年出現(xiàn)2個(gè)高峰（1月和7月）和1個(gè)低峰（10月）。在韓國(guó)，發(fā)病率高峰出現(xiàn)在夏季（5、6、7月）和冬季（12、1月），春秋季發(fā)病率較低。

綜上分析，MIS-C主要流行于歐、美、拉、非地區(qū)，而川崎病為全球性發(fā)病的疾病，但亞裔尤其是日本、韓國(guó)發(fā)病率最高。MIS-C與2019-nCoV流行明顯相關(guān)，病毒影響嚴(yán)重的地區(qū)高發(fā)，而川崎病有明顯的季節(jié)流行性的特征。MIS-C多影響6-9歲的大齡兒童，而川崎病多發(fā)生于5歲以下的兒童。以上提示了兩者流行病學(xué)的上的區(qū)別。

臨床表現(xiàn)

一項(xiàng)來自美國(guó)、法國(guó)、意大利的瑞士等對(duì)年齡介于2-16歲的70名MIS-C患者臨床表現(xiàn)的綜述，顯示大多數(shù)病人伴隨發(fā)熱，其他統(tǒng)統(tǒng)的常見癥狀包括明顯的胃腸道癥狀（84%），包括嘔吐、腹痛和/或腹瀉;皮膚粘膜癥狀包括結(jié)膜炎和皮疹;神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)包括頭痛、易怒和腦病。74%兒童出現(xiàn)低血壓、肝腫大等休克和心肌障礙的表現(xiàn)，需要進(jìn)入兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）;多數(shù)病例有巨噬細(xì)胞活化綜合征與高鐵蛋白血癥;還可導(dǎo)致多種類型的血管炎病變。超聲心動(dòng)圖顯示大多數(shù)患者心臟心室功能低下。MIS-C患兒可合并心肌炎，亦可累及冠狀動(dòng)脈。

川崎病通常表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，皮疹，結(jié)膜炎，淋巴結(jié)腫大，粘膜（嘴唇干紅、皸裂）和手足周圍紅斑和水腫。還可有間質(zhì)性肺炎、無菌性腦膜炎、周圍神經(jīng)癥狀（面癱）、消化系統(tǒng)癥狀、關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎等。川崎病亦可出現(xiàn)低血壓癥狀，收縮壓持續(xù)低于該年齡兒童正常收縮壓低值的20%或以上，被稱為川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）是川崎病的比較少見嚴(yán)重并發(fā)癥，可危及患者的生命，但其發(fā)生率為僅為1.9-7.0%。

綜上所述，雖部分文獻(xiàn)報(bào)道MIS-C病人符合完全或部分川崎病表現(xiàn)，但MIS-C的患兒幾乎均存在消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害癥狀，顯著高于川崎病多臟器損害的發(fā)生率。然而在MIS-C中冠狀動(dòng)脈病變尤其是巨大冠狀動(dòng)脈瘤少見，其發(fā)生率相明顯低于川崎病。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前美國(guó)疾控中心制定的2019-nCoV引發(fā)的MIS-C診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1.年齡<21歲，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、實(shí)驗(yàn)室檢查炎癥指標(biāo)的變化，需要住院治療的臨床嚴(yán)重疾病的證據(jù)，多系統(tǒng)（2個(gè)或以上）器官受累（心臟、腎、呼吸、血液學(xué)、胃腸道、皮膚病或神經(jīng)）;2.用其他疾病不能解釋;3.RT-PCR、血清學(xué)或抗原檢測(cè)，證實(shí)目前或近期2019-nCoV感染證據(jù);或在癥狀出現(xiàn)前4周內(nèi)有COVID-19接觸史。臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查：發(fā)熱>38.0℃或自覺發(fā)熱，持續(xù)≥24小時(shí)，包括以下一項(xiàng)或多項(xiàng)：C反應(yīng)蛋白升高、血沉（ESR）、纖維蛋白原、降鈣素原、d-二聚體、鐵蛋白、乳酸脫氫酶（LDH）或白細(xì)胞介素6（IL-6）、中性粒細(xì)胞升高、淋巴細(xì)胞減少和低白蛋白。

根據(jù)2020年10月日本發(fā)布的第6版川崎病診斷指南，川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的6項(xiàng)臨床表現(xiàn)如下：發(fā)熱;雙側(cè)球結(jié)膜充血;口唇及口腔黏膜：口唇紅，草莓舌，口腔和咽粘膜的彌漫性充血;皮疹（包括卡疤部位發(fā)紅）;肢體末梢：急性期手掌和足底發(fā)紅，硬腫，恢復(fù)期指趾末梢脫皮;非化膿性頸淋巴結(jié)腫大。基于以上臨床表現(xiàn)，結(jié)合心臟彩超是否合并冠脈病變，診斷完全或不完全川崎病標(biāo)準(zhǔn)如下：a.病人符合6項(xiàng)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)中的6項(xiàng)或者5項(xiàng)可診斷完全川崎病;b.病人符合6項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的4項(xiàng)并心臟彩超證實(shí)冠脈病變的可診斷完全川崎病;c.病人符合6項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中3項(xiàng)并心臟彩超證實(shí)冠脈病變且除外其他發(fā)熱性疾病;d.在排除其他疾病后，若病人符合6項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中4項(xiàng)或3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)不存在冠脈擴(kuò)張，但符合“其他顯著臨床特征（輔助檢查）”，可診斷不完全川崎病;e.如果病人僅符合6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的1-2項(xiàng)，且排除其他疾病后可診斷不完全川崎病。

綜上所述， MIS-C診斷標(biāo)準(zhǔn)明確指出該類患兒有2019-nCoV感染或暴露史，而川崎病病因尚未明確，因此當(dāng)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)與川崎病類似的MIS-C患兒時(shí)，診斷和鑒別診斷的關(guān)鍵點(diǎn)在于有無2019-nCoV感染或密切接觸的證據(jù)。

發(fā)病機(jī)制

大約70%的MIS-C兒童2019-nCoV抗體呈陽性，約60%2019-nCoVRT-PCR檢測(cè)為陽性，而抗體及RT-PCR均陰性的患者，通常有COVID-19病人接觸史。研究表明，2019-nCoV相關(guān)的MIS-C通常在感染后幾周出現(xiàn)。細(xì)胞因子譜顯示，MIS-C中IL-10和TNF-α水平高于無MIS-C的重度COVID-19。在感染COVID-19的兒童和年輕人，也可引起類似凍瘡樣改變，可能是由于2019-nCoV感染的內(nèi)皮細(xì)胞的血管損傷和壞死導(dǎo)致缺血。電子顯微鏡下這些患者的內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了包涵體病毒顆粒，以及CD4、CD8T細(xì)胞以及B淋巴細(xì)胞聚集，并且在一些病人中發(fā)現(xiàn)了IgA、IgM和C3沉積，部分患者抗核抗體陽性。通過以上一系列的研究推測(cè)MIS-C可能是2019-nCoV感染后免疫介導(dǎo)的全身性炎癥反應(yīng)。但目前MIS-C確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。

目前關(guān)于KD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究簡(jiǎn)述如下：a.感染因素：研究表明，川崎病冬春季高發(fā)，爆發(fā)具有明顯的地域性，發(fā)病峰年齡在1-2歲的兒童，小于3個(gè)月的嬰兒受到經(jīng)胎盤抗體保護(hù)而不易感。且川崎病在成年人中非常罕見，有可能與接觸后獲得免疫的相關(guān)。川崎病的這些流行病學(xué)特征在臨床上與其他感染性疾病相似，因此，部分學(xué)者認(rèn)為KD的潛在病因可能是一種未知的感染。

綜上所述，MIS-C為2019-nCoV流行以來的新發(fā)疾病人類對(duì)其認(rèn)知甚少，而KD的發(fā)病機(jī)制明顯也尚未明確，但目前的研究表明免疫機(jī)制均參與了兩種疾病的發(fā)生發(fā)展。在MIS-C和KD中均發(fā)現(xiàn)白介素、腫瘤壞死因子水平升高及免疫復(fù)合物血管壁沉積，兩者發(fā)病機(jī)制的具體的相同及不同之處仍不清楚，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

治療

2020年11月美國(guó)風(fēng)濕協(xié)會(huì)（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）制定的MIS-C臨床指南中建議對(duì)這類患者進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，推薦的治療有靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、糖皮質(zhì)激素，阿那白滯素（Anakinra），因該病存在高凝狀態(tài)并可累及冠脈，因此指南中也推薦了抗凝藥物的使用。目前沒有足夠的數(shù)支持比較IVIG和糖皮質(zhì)激素單一用藥或聯(lián)合用藥在MIS-C中的療效。因此，指南推薦可以單獨(dú)或聯(lián)合使用IVIG和糖皮質(zhì)激素來治療MIS-C，并將兩者推薦為一線治療方案。大多數(shù)MIS-C患者使用小劑量糖皮質(zhì)激素（1-2mg/kg/day）即可獲得滿意療效，部分合并休克的患兒需要大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療。指南建議使用類固醇治療的MIS-C患者，無論使用何種劑量，通常需要2-3周逐漸減停以避免炎癥反彈。阿那白滯素推薦用于IVIG及糖皮質(zhì)激素耐藥的MIS-C患兒。值得關(guān)注的是，丙種球蛋白非敏感川崎病的發(fā)生率約有10%至20%，但目前研究表明MIS-C對(duì)IVIG單一用藥無反應(yīng)的概率更高。美國(guó)一項(xiàng)186例的隊(duì)列研究[平均年齡8.3歲;男孩115（62%），顯示186例患者中的144例接受了IVIG治療，其中39例接受了第二劑.提示首劑應(yīng)用IVIG無反應(yīng)的比率27%。因此，針對(duì)MIS-C如何選擇最優(yōu)的治療方案，仍需更多的研究支持。另外，MIS-C亦可合并冠狀動(dòng)脈瘤，因此MIS-C是否需要及如何進(jìn)行長(zhǎng)期的臨床隨訪及管理仍有待考究。

總結(jié)與展望

綜上所述，兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征病因明確，雖然部分病人在臨床表現(xiàn)上與川崎病有重疊，但兩者的流行病學(xué)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療效果均有較大的差異，因此是兩種不同的疾病。但是目前兩種疾病的發(fā)病機(jī)制均尚未研究清楚，因此是否在異常的免疫調(diào)節(jié)過程中有相似或重疊之處仍不清楚，亟需更多的研究以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉穎超，錢素云.兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征的新進(jìn)展[J].北京醫(yī)學(xué)，2020（11）：109-111.

[2]李谷雨，張若旸，龐明樊，等.兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征的臨床研究現(xiàn)狀與防治方向[J].中華兒科雜志2020，58（9）：780-783

[3]Riphagen S， Gomez X， Gonzalez-Martinez C， et al. Hyperinflammator shock in children during COVID-19 pandemc. Lancet 2020; 395：1607-1608.

[4]Kobayashi T， Ayusawa M， Suzuki H， et al. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease （6th revised edition）. Pediatr Int. 2020; 62 （10）： 1135-1138.

[5]Rowley AH. Is Kawasaki disease an infectious disorder？ Int J Rheum Dis 2018; 21：20-25.