中藥養(yǎng)血生津明目湯聯(lián)合0.1%玻璃酸鈉霧化治療干眼的臨床療效△

趙婧 姚潔

（1.上海市青浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院眼科 201799；2.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031）

干眼是眼科常見的慢性疾病之一，由多因素引起的淚液的質(zhì)、量及動力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡，可伴有眼表炎性反應(yīng)、組織損傷及神經(jīng)異常，造成眼部多種不適癥狀和（或）視功能障礙，出現(xiàn)眼干、異物感、眼紅、畏光、燒灼感、視疲勞、視力下降等眼部不適[1]。目前國內(nèi)外對干眼的治療方法，在西醫(yī)方面主要有人工淚液、濕房鏡、淚道栓塞、口服刺激淚液分泌藥物、配戴治療性隱形眼鏡、自體血清、手術(shù)治療等方式[1]。在祖國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，有諸多中醫(yī)治療干眼的方法，例如中藥熏洗、內(nèi)服及熱敷，同時配合針刺治療等[2-3]。

超聲霧化療法是古代熏蒸療法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合的一種治療方法。它可以直接、持續(xù)地作用于患者眼瞼和角結(jié)膜，并深入眼表組織，且具有不良反應(yīng)小、起效快、患者無痛苦等優(yōu)點(diǎn)，在干眼治療上取得了顯著療效，成為研究熱點(diǎn)[4]。超聲霧化治療干眼既可以單獨(dú)或聯(lián)合使用不同藥物，也可以同時聯(lián)合物理療法，已有一些研究[4-5]報告了不同藥物超聲霧化治療干眼的臨床效果。本研究擬探討中藥養(yǎng)血生津明目湯聯(lián)合0.1%玻璃酸鈉超聲霧化治療干眼的臨床療效，報告 如下。

1 資料與方法

1.1 資料 收集2019年12月～2020年8月在上海市青浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院眼科門診就診且確診為干眼患者100例（200眼），年齡20～85歲，平均（50.42±13.67）歲。隨機(jī)分為3組，分別為中藥超聲霧化組35例（70眼）、0.1%玻璃酸鈉超聲霧化組35例（70眼）、中藥聯(lián)合0.1%玻璃酸鈉超聲霧化組30例（60眼）。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組《干眼臨床診療專家共識》（2013年）[6]：①有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和淚膜破裂時間（breakup time，BUT）≤5 s或淚液分泌試驗(yàn)Schirmer I試驗(yàn)（無表面麻醉）≤5 mm/5 min；②有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和5 s＜BUT≤10 s或5 mm/5 min＜ Schirmer I試驗(yàn)結(jié)果（無表面麻醉）≤10 mm/5 min時，同時有角結(jié)膜熒光素染色陽性。

干眼的分級標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國干眼專家共識：定義和分類（2020年）》[1]。①輕度：裂隙燈顯微鏡下檢查無明顯眼表損傷體征（角膜熒光素染色點(diǎn)＜5個），BUT≥2 s；②中度：裂隙燈顯微鏡下檢查角膜損傷范圍不超過2個象限和（或）角膜熒光染色≥5個且＜30個，BUT在2 s及以上；③重度：裂隙燈顯微鏡下檢查角膜損傷范圍≥2個象限和（或）角膜熒光染色≥30個，BUT＜2 s。角膜熒光素染色點(diǎn)融合成粗點(diǎn)、片狀或伴有絲狀物。

1.2.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合輕中度干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③使用其他藥物治療已停用1個月以上；④知情同意，自愿接受超聲霧化治療干眼患者；⑤研究期間患者僅接受超聲霧化治療，治療前1個月內(nèi)未接受過其他干眼治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿意參加本研究的患者；②患有嚴(yán)重精神疾病、不能耐受超聲霧化治療的患者；③眼部有活動性炎癥疾?。òńY(jié)膜炎、角膜炎、鞏膜炎及葡萄膜炎等）；④青光眼、眼部外傷及重度干眼患者；⑤6個月內(nèi)行內(nèi)眼手術(shù)者；⑥妊娠、哺乳期女性以及患有嚴(yán)重全身疾病的。

1.2.3 儀器 ①眼表綜合分析儀（型號Keratograph 4，Oculus，德國）：采用非侵入、非接觸的測量方法,客觀、迅速、準(zhǔn)確地采集首次非侵入淚膜破裂時間（first noninvasive tear film break-up time，NITBUTf）、平均淚膜破裂時間（average NITBUT，NITBUTav）、干眼水平分級、非侵入性淚河高度（noninvasive tear meniscus height，NTMH）各項干眼評價指標(biāo)分析療效。②超聲霧化機(jī)（小心眼超聲霧化儀DMQ1_1型）。所有患者均使用眼表綜合分析儀進(jìn)行檢查，所有檢查及超聲霧化治療操作均由相同的醫(yī)技人員完成。

1.2.4 治療方法 ①0.1%玻璃酸鈉超聲霧化組：采用0.1%玻璃酸鈉（參天制藥）10 mL加蒸餾水40 mL，共50 mL加入超聲霧化儀，技術(shù)人員操作調(diào)整參數(shù)固定霧化量，患者戴濕房鏡后連接霧化器，雙眼每天1次，每次約20 min/次，連續(xù)10 d為1個療程。中藥養(yǎng)血生津明目湯超聲霧化組：用中藥方（當(dāng)歸12 g、枸杞子12 g、炒丹皮6 g、決明子15 g、桑葉9 g、石斛9 g、菊花6 g）煎制成藥液，先400 mL水浸泡30 min，煎煮15 min，濾紙過濾3次，取煎劑50 mL備用，將過濾后的湯汁原液50 mL加入超聲霧化機(jī)，操作及療程同組①。③中藥聯(lián)合0.1%玻璃酸鈉超聲霧化組：用中藥方煎制成藥液，配方及操作同組②，取煎劑25 mL和0.1%玻璃酸鈉（參天制藥）5 mL，加20 mL蒸餾水混合后共50 mL加入超聲霧化機(jī)，操作及療程同前2組。

1.2.5 評估指標(biāo) 所有評估指標(biāo)，均在治療前、治療5 d后、治療10 d后進(jìn)行檢測及記錄。

（1）眼部主觀癥狀：包括干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等，采用問卷調(diào)查方式獲得，根據(jù)患者主觀癥狀的輕重程度計分。癥狀持續(xù)不能緩解為3分，癥狀經(jīng)常出現(xiàn)為2分，偶有癥狀為1分，無癥狀為0 分。

（2）角膜熒光染色：用0.9%氯化鈉溶液濕潤熒光素試紙后涂在球結(jié)膜上，囑患者輕快眨眼數(shù)次，使熒光素均勻分布于角膜表面，在染色后30 s內(nèi)通過裂隙燈鈷藍(lán)光觀察眼表情況，分0～3分4個級別評分。無色：0分；染色少于5點(diǎn)為 1分，出現(xiàn)塊狀染色或絲狀分泌物3分，介于前面兩者之間為2分。

（3）NITBUTf測定和分級：患者擺正頭位，正視前方，檢查者調(diào)整Keratograph眼表綜合分析儀焦點(diǎn)至角膜頂點(diǎn)，囑患者瞬目2次、中心點(diǎn)對準(zhǔn)瞳孔中心后開始測量，直至患者出現(xiàn)第1次瞬目或角膜表面的Placido環(huán)破裂后系統(tǒng)停止讀數(shù)。系統(tǒng)自動給出最先破裂位點(diǎn)所對應(yīng)的時間，即NITBUTf，計算所有位點(diǎn)對應(yīng)的時間平均值，即NITBUTav，并根據(jù)淚膜破裂時間對淚膜質(zhì)量進(jìn)行分級，共分為3個等級：Level 0：正常，NITBUTf≥10 s，NITBUTav≥14 s；Level 1：臨界，NITBUTf為6～9 s，NITBUTav為7～13 s；Level 2：干眼，NITBUTf≤5 s，NITBUTav≤7 s。

（4）下淚河高度：初步檢測淚液分泌量，將儀器調(diào)至淚河高度的檢查模式，患者正視前方，囑患者用力眨眼2次后獲取圖像，采用分析軟件標(biāo)尺參照淚河上、下界測量下瞼中央淚河高度并記錄數(shù)值。NTMH＞0.2 mm，分泌正常，0.2 mm為臨界值，＜0.2 mm 為淚液分泌異常。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量數(shù)據(jù)類型符合正態(tài)分布則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用混合效應(yīng)模型進(jìn)行重復(fù)測量主效應(yīng)和交互效應(yīng)分析，并進(jìn)行不同組別和時間的簡單效應(yīng)分析。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 各組患者年齡、性別、治療前干眼相關(guān)評估指標(biāo)等一般資料見表1。治療前3組基線比較，NITBUTf、NITBUTav和NTMH差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），中藥霧化組患者上述基線指標(biāo)較其他2組偏低。

表1 3組治療前基線比較

2.2 安全性評價 3組患者從治療開始、治療過程、治療結(jié)束后1個月隨訪期間，均無明顯不良事件發(fā)生。

2.3 各組不同治療時間效果分析 經(jīng)超聲霧化治療后，3組干眼評估指標(biāo)包括NITBUTf、NITBUTav、NTMH、角膜染色評分、患者自覺癥狀與治療前相比均有改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。各組治療10 d后NITBUTf、NITBUTav均優(yōu)于治療5 d后指標(biāo)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但治療5 d后NTMH指標(biāo)優(yōu)于治療10 d后指標(biāo)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2～4，圖1。

表2 0.1%玻璃酸鈉超聲霧化組不同時間治療的效果

2.4 3組不同藥物治療效果比較 校正基線差異變量，采用混合效應(yīng)模型進(jìn)行重復(fù)測量主效應(yīng)和交互效應(yīng)分析（表5），結(jié)果顯示治療5 d 后，中藥聯(lián)合0.1%玻璃酸鈉霧化組和中藥組NITBUTf、NITBUTav、NTMH差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且2組的NITBUTf、NITBUTav均優(yōu)于0.1%玻璃酸鈉霧化組（P＜0.05）；治療10 d 后，中藥聯(lián)合0.1%玻璃酸鈉霧化組NITBUTf、NTMH均優(yōu)于中藥組和0.1%玻璃酸鈉霧化組（P＜0.05），NITBUTav優(yōu)于0.1%玻璃酸鈉霧化組（P＜0.05），與中藥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1）。

圖1 3組不同治療時間NITBUTf、NITBUTav的比較 A.NITBUTf；B.NITBUTav。

表3 中藥超聲霧化組不同時間治療的效果

表4 中藥聯(lián)合0.1%玻璃酸鈉超聲霧化組不同時間治療的效果

表5 3組治療不同時間相關(guān)檢測指標(biāo)的比較

3 討論

目前臨床上診斷干眼的方法主要包括問卷調(diào)查、BUT、Schirmer試驗(yàn)、淚液滲透壓、乳鐵蛋白、虎紅染色等，但很多都是通過裂隙燈檢查完成，其受檢查者主觀性影響較大，因此不同檢查者獲得的結(jié)果差異較大[7]。此外，Schirmer試驗(yàn)和BUT均是侵入性檢查，容易受到外界因素的干擾，導(dǎo)致測量結(jié)果的重復(fù)性欠佳[8]。

本研究采用Keratograph眼表綜合分析儀來獲取各組超聲霧化治療前后干眼評估相關(guān)指標(biāo)，它采用Plasido環(huán)和紅外照相技術(shù)原理，將22個圓環(huán)投射在角膜上，可獲取22 000個測量分析點(diǎn)數(shù)，精確度在±0.10 D，用于NITBUTf、NTMH等檢測，可保障測量結(jié)果的可靠性和真實(shí)性[8-10]。本研究3組患者治療前基線參數(shù)顯示，采用Keratograph測量的NITBUTf、NITBUTav、干眼分級等和臨床診斷的干眼分級基本一致。已有研究[11]證實(shí)，Keratograph測量的BUT與Schirmer I試驗(yàn)結(jié)果相關(guān)系數(shù)接近1，能夠準(zhǔn)確顯示干眼患者的眼表淚膜情況。也有學(xué)者[9]對比了Keratograph眼表綜合分析儀與傳統(tǒng)的干眼檢測方式，結(jié)果證實(shí)Keratograph獲得的BUT數(shù)據(jù)具有較好的重復(fù)性和可靠性，在干眼的診斷和治療效果評估上具有較好的臨床應(yīng)用價值。但也有研究[10]表明，Keratograph測量的NITBUTf比傳統(tǒng)熒光素染色測得的BUT時間短，而NITBUTav與傳統(tǒng)方法測得的BUT數(shù)值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析原因可能是傳統(tǒng)方法通過人眼辨識并通過秒表計算時間，相對來說反應(yīng)時間過長，重復(fù)性差，易導(dǎo)致測得數(shù)據(jù)偏高，而Keratograph自動獲取并計算出數(shù)據(jù)，靈敏度、精確度和重復(fù)性更高。本研究中各組治療前后所測得的NITBUTf與NITBUTav僅有1 s左右的差距，最小單位為0.01 s，進(jìn)一步證實(shí)了Keratograph檢測的靈敏性和精確性。

干眼檢查項目不僅包括臨床的客觀檢查，還需要評估患者的主觀癥狀。有學(xué)者[11]研究表明，患者的主觀癥狀與臨床客觀檢查結(jié)果之間并沒有顯著的相關(guān)性，可能存在患者主觀癥狀明顯，但臨床檢查結(jié)果無異常的情況，或反之，患者主觀癥狀不明顯，但客觀檢查數(shù)據(jù)是異常的。在本研究中，我們給患者進(jìn)行治療前基線評估時也發(fā)現(xiàn)了相同的情況，但經(jīng)過治療后所有患者的客觀檢查數(shù)據(jù)和主觀癥狀均有顯著的改善，結(jié)果表現(xiàn)一致。

近年來隨著人口老齡化的加劇，手機(jī)、電視、電腦等電子產(chǎn)品的頻繁使用，干眼發(fā)生率不斷增加。目前臨床上尚無能徹底治愈干眼的方法。西醫(yī)針對干眼癥治療以人工淚液滴眼、封閉淚小點(diǎn)、使用局部免疫抑制藥物等方法為主[6]，可緩解患者眼部干澀癥狀，提升眼部舒適度，但中遠(yuǎn)期效果不佳，極易復(fù)發(fā)。國內(nèi)外常使用的人工淚液主要成分為玻璃酸鈉，其通過增強(qiáng)淚膜穩(wěn)定性，同時促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的移行和黏附，發(fā)揮治療效果[12]，但平均療程需1～3個月，如長期使用，反而會造成藥物性依賴，不能達(dá)到令人滿意的治療效果。

應(yīng)用超聲霧化熏蒸治療干眼已有許多報道，相關(guān)研究[4-5]表明：通過超聲波霧化器的超聲振動將藥物霧化成細(xì)微的分子，形成霧滴充于眼罩，使其均勻、持續(xù)、全面地作用于眼表，并且其溫度微高于體表溫度，可改善眼部的血液循環(huán)，增加藥物在眼表生物利用度，從而改善患者干眼癥狀及體征，具有操作方便快捷、用藥量小、起效快、患者舒適度高、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。本研究比較了3組不同藥物配方超聲霧化治療干眼的臨床療效。經(jīng)治療后，3組患者干眼的評估指標(biāo)，包括NITBUTf、NITBUTav、NTMH、角膜染色評分、患者自覺癥狀等，與治療前基線相比均有顯著改善，說明各組治療方案對輕中度干眼治療均有效。此外，結(jié)果顯示各組治療10 d后NITBUTf、NITBUTav均優(yōu)于治療5 d后指標(biāo)，但治療5 d后NTMH數(shù)值高于治療10 d后指標(biāo)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明較長時間的超聲霧化治療對改善患者淚膜狀態(tài)更有優(yōu)勢，而早期的霧化治療對增加淚液分泌可能更有效。

我們的研究結(jié)果顯示，治療5 d后3組臨床效果比較，中藥聯(lián)合0.1%玻璃酸鈉霧化組和中藥組效果指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均優(yōu)于玻璃酸鈉霧化組（P＜0.05）；治療10 d后，中藥聯(lián)合0.1%玻璃酸鈉霧化組優(yōu)于中藥組和0.1%玻璃酸鈉霧化組（P＜0.05），可見中藥各配方和0.1%玻璃酸鈉在超聲霧化下，藥物更容易滲透到眼部微血管以及眼表，提高眼部的濕潤度，增加了淚液的分泌量，明顯縮短了藥物的起效時間，緩解患者癥狀。楊雪燕等[5]比較了治療組（中藥參麥潤目組方超聲霧化）與對照組（OPT強(qiáng)脈沖光療）聯(lián)合瞼板腺按摩治療瞼板腺功能障礙相關(guān)性干眼的臨床效果，結(jié)果顯示中藥超聲霧化聯(lián)合瞼板腺按摩可改善瞼板腺功能障礙相關(guān)性干眼患者的主觀癥狀及客觀指標(biāo)，該方法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法療效基本等同，且安全、有效，更為便捷、經(jīng)濟(jì)。

在中醫(yī)學(xué)理論中干眼屬“燥癥”，眼部癥狀多表現(xiàn)為干澀、異物感、燒灼感、眼癢、眼紅等，病機(jī)多為陰血不足、燥熱內(nèi)生、目失滋養(yǎng)，病性為本虛標(biāo)實(shí)，辨證多為陰虛燥熱，因陽虛不能化生陰液，而同時出現(xiàn)陰虛的現(xiàn)場，稱陽損及陰，表現(xiàn)為上熱，故治療應(yīng)以“滋陰養(yǎng)血、清熱潤燥”為主[3-4，13]。本研究采用的中藥養(yǎng)血生津明目湯配方中包含枸杞子、當(dāng)歸、石斛具有養(yǎng)血滋陰明目的功效；菊花、桑葉、決明子、炒丹皮可起到疏風(fēng)透熱明目的作用。中藥各成分在超聲霧化作用下，更容易滲透到眼表，改善眼部血液循環(huán)，增加淚液的分泌量，發(fā)揮良好的滋潤眼表功效。玻璃酸鈉是目前西醫(yī)治療干眼常用的一種人工淚液，由N-乙酰葡萄糖醛酸形成的高分子多糖體生物材料，具有較好的保水性、黏彈性、可塑性、無抗原性和生物相容性，在潤滑眼表的同時也可在一定程度上減緩水分的丟失，達(dá)到緩解患者異物感、干澀等不適癥狀[12]，利用超聲波將玻璃酸鈉變成極小微粒，更有利于對角膜和結(jié)膜的直接滲透；同時利用眼罩的保濕作用，增加藥物在眼表的生物利用度。中西醫(yī)聯(lián)合用藥互相補(bǔ)充，可進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果，但其作用機(jī)制需要深入研究。此外，中西醫(yī)聯(lián)合超聲霧化療法的不同藥物選擇、制劑濃度、治療時間等還需更大樣本量的研究去探討。本研究缺乏長期隨訪具有局限性，遠(yuǎn)期臨床效果有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究顯示中藥養(yǎng)血生津明目湯聯(lián)合0.1%玻 璃酸鈉超聲霧化在短期內(nèi)能有效治療輕中度干眼，不僅能提 高患者的淚膜穩(wěn)定性，對干眼癥患者的自覺癥狀也有較好的改 善作用，值得在臨床推廣應(yīng)用，但遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步觀察。