伏諾拉生治療胃食管反流病的研究進(jìn)展

許文濤,許向波,任天舒,祁興順

許文濤,許向波,祁興順,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科 遼寧省沈陽市 110840

許文濤,許向波,祁興順,沈陽藥科大學(xué)研究生院 遼寧省沈陽市 110016

任天舒,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科 遼寧省沈陽市 110840

0 引言

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃內(nèi)容物反流至食管繼而引起相應(yīng)的食管癥狀和/或并發(fā)癥的一種慢性疾病[1].全球范圍內(nèi),總體患病率約為14%;在東亞,患病率從4.6%到13.8%不等[2].GERD病因復(fù)雜,臨床表現(xiàn)多種多樣,典型表現(xiàn)為燒心和反流,癥狀長期反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量.藥物治療是GERD的主要治療方式.質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)是治療GERD的經(jīng)典藥物,可有效緩解GERD患者的癥狀并逆轉(zhuǎn)部分并發(fā)癥,但它們也有一些不足,如胃酸抑制不完全、依從性欠佳、起效緩慢、受CYP2C19基因多態(tài)性影響等[3].這些導(dǎo)致其在臨床上治療GERD的效果受限,未能完全滿足臨床需求.據(jù)報道,大約三分之二有癥狀的GERD患者首次服用PPIs后,反流癥狀控制欠佳,近一半患者服藥3 d后仍有癥狀[4].大約三分之一GERD患者對PPIs的治療不滿意[5].因此,GERD患者需要更有效的抑制胃酸分泌藥物.

伏諾拉生(vonoprazan)作為一種新型鉀離子競爭性酸阻滯劑,于2015-02首先在日本獲批上市,適應(yīng)癥為酸相關(guān)性疾病.2019-12,伏諾拉生在我國正式獲批上市,用于治療反流性食管炎(reflux esophagitis,RE).伏諾拉生具有強效、持久的抑酸能力,為GERD的治療提供了新的選擇.我國最新專家共識意見推薦伏諾拉生作為治療GERD的首選藥物之一,與PPIs具有同樣的推薦級別 (推薦級別:A+,證據(jù)等級:中等質(zhì)量)[6].本文旨在概述伏諾拉生相比于PPIs抑制胃酸分泌的特點和效果,并回顧伏諾拉生在治療GERD中的臨床療效和安全性的證據(jù).

1 伏諾拉生與PPIs抑酸特點和效果的比較

伏諾拉生與PPIs均作用于壁細(xì)胞分泌胃酸終末步驟中的關(guān)鍵酶H+/K+-ATP酶 (質(zhì)子泵),阻礙其進(jìn)行H+與K+交換,從而抑制胃酸分泌.然而,相比于PPIs,伏諾拉生能更快、更持久、更有效的抑制胃酸分泌.這可能歸于二者之間的特征差異(表1).

表1 伏諾拉生與PPIs的藥學(xué)差異與治療胃食管反流病的方案匯總

PPIs是弱堿性前體藥物,pKa值在4.0左右,口服后在小腸吸收入血,通過血液循環(huán)進(jìn)入胃壁細(xì)胞,聚集在具有強酸性的分泌小管中,在這種酸性環(huán)境下,PPIs發(fā)生質(zhì)子化,轉(zhuǎn)化為具有活性的次磺酰胺類化合物,然后與處于激活狀態(tài)的質(zhì)子泵上的半胱氨酸殘基上的巰基以二硫鍵形式不可逆結(jié)合,使質(zhì)子泵失活,從而抑制胃酸分泌[7].在胃酸環(huán)境下,PPIs可轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的次磺酰胺類化合物,并很快被降解,故需制備成腸溶制劑.相比之下,伏諾拉生pKa值為9.3,口服后可快速溶解到達(dá)小腸并吸收入血,以更高的濃度富集在胃壁細(xì)胞的分泌小管中并迅速質(zhì)子化,直接通過離子形式與鉀離子競爭H+/K+-ATP酶上的結(jié)合位點,從而抑制胃酸分泌,且在胃酸環(huán)境下較穩(wěn)定,無需制備成腸溶制劑[3,8].

PPIs血漿消除半衰期很短,約為90 min,且只能抑制激活狀態(tài)下的質(zhì)子泵.然而,受到刺激時靜息泵轉(zhuǎn)化成的激活泵以及新合成的質(zhì)子泵將重新恢復(fù)酸分泌功能.因此,為達(dá)到抑酸平衡,需重復(fù)給藥,3-5 d后才可達(dá)到穩(wěn)定的抑制酸分泌效果[9].此外,質(zhì)子泵的半衰期約為50 h,大約20%的質(zhì)子泵在24 h內(nèi)重新合成,且在夜間新合成的質(zhì)子泵更多,隨著PPIs血藥濃度的下降,新合成的質(zhì)子泵不能完全被抑制,所以容易導(dǎo)致夜間酸突破[9,10].PPIs需要酸活化,常被推薦于餐前30-60 min服用,以便使更多激活狀態(tài)下的質(zhì)子泵暴露在高濃度PPIs中,從而達(dá)到更佳的抑酸效果,但這會導(dǎo)致患者依從性欠佳[9].然而,伏諾拉生的血漿消除半衰期為5.7-8.8 h,口服2 h后可迅速達(dá)到血藥濃度峰值,無需酸活化,起效迅速,不受餐食影響,可同時抑制胃壁細(xì)胞內(nèi)激活和靜息狀態(tài)的質(zhì)子泵,首劑就可達(dá)到最大的抑酸效果并維持穩(wěn)定[3,11,12].盡管伏諾拉生與質(zhì)子泵的結(jié)合是可逆的,但其與質(zhì)子泵解離緩慢,能夠長期停留在分泌小管中,且血漿消除半衰期長,所以,伏諾拉生能夠持續(xù)阻斷新合成的H+/K+-ATP酶,進(jìn)而產(chǎn)生持久的抑酸作用[13,14].此外,大多數(shù)PPIs主要經(jīng)具有基因多態(tài)性的肝微粒體酶CYP2C19代謝,在快代謝型的患者中,PPIs可能降低抑制胃酸分泌效果,從而影響臨床療效[15].伏諾拉生主要通過肝微粒體酶CYP3A4代謝,不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[16].

伏諾拉生比PPIs抑制酸能力更強,在臨床試驗中也得到了證明.一項日本的Ⅱ期交叉臨床研究分別比較了伏諾拉生20 mg與艾司奧美拉唑20 mg、雷貝拉唑10 mg在健康人群中的抑酸效果[12].結(jié)果表明,伏諾拉生組的抑酸能力強于蘭索拉唑組和雷貝拉唑組.服藥第1 d,伏諾拉生組胃內(nèi)pH平均值為5.2-5.8,艾司奧美拉唑組和雷貝拉唑組胃內(nèi)pH平均值分別為3.0和3.3;伏諾拉生組7 d內(nèi)的24 h胃內(nèi)pH≥4的持續(xù)時間占比(pH≥4 Holding Time Ratio;pH 4 HTR)大于0.8,而艾司奧美拉唑組和雷貝拉唑組pH 4 HTR分別為0.370和0.393;另外,伏諾拉生組第1 d和第7 d胃內(nèi)pH值曲線大部分重合,艾司奧美拉唑組和雷貝拉唑組胃內(nèi)pH值曲線分離,表明伏諾拉生首劑全效,第1 d即可達(dá)到最大的抑酸效果,且保持穩(wěn)定,而PPIs第1 d未能達(dá)到最大的抑酸效果,起效緩慢.總的來說,伏諾拉生能快速、強效、持久抑制酸分泌,優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs.

2 伏諾拉生在治療胃食管反流病中的臨床效果

2.1 伏諾拉生治療反流性食管炎的臨床效果 反流相關(guān)癥狀嚴(yán)重影響RE患者生活質(zhì)量.國內(nèi)外指南一致推薦,促進(jìn)食管黏膜愈合、盡早緩解癥狀是治療RE的首要目標(biāo)[17].目前,多項研究比較了伏諾拉生與PPIs治療RE的療效.對于RE患者,伏諾拉生在癥狀緩解和黏膜愈合率方面均不劣于蘭索拉唑;對于重度 (洛杉磯分級C和D級;LA C/D級) RE患者,伏諾拉生的優(yōu)勢更加顯著.此外,伏諾拉生可有效降低RE患者復(fù)發(fā)率,并對PPIs難治性RE也顯示出了良好的療效.目前,伏諾拉生初始治療RE的推薦劑量為20 mg,每日一次,療程為4 wk,效果欠佳者可延長至6-8 wk,維持治療的劑量可減半,對于難治性RE的治療劑量可酌情加倍.研究表明[14],每日一次口服伏諾拉生10-40 mg是安全的,且有良好的抑酸效果.

2.1.1 食管黏膜愈合:一項前瞻性、單中心、隨機對照試驗證明了經(jīng)伏諾拉生治療的RE患者具有較高的黏膜愈合率[18];研究顯示,每日一次伏諾拉生治療4 wk后,10 mg和20 mg組的黏膜愈合率分別為94.4%和94.6%;根據(jù)基線LA分級進(jìn)一步分析,20 mg組LA A/B級和C/D級的黏膜愈合率分別為92.9%和100%,10 mg組分別為96%和85.7%.此外,三項多中心、雙盲、隨機對照研究比較了伏諾拉生與蘭索拉唑治療RE患者黏膜愈合的優(yōu)劣性[19-21](表2).結(jié)果顯示,伏諾拉生治療2、4、8 wk時的黏膜愈合率均高于蘭索拉唑;每日一次伏諾拉生20 mg治療4 wk后的黏膜愈合率大于85%,8 wk時的黏膜愈合率大于92%;伏諾拉生組LA C/D級以及CYP2C19快代謝型患者的黏膜愈合率顯著高于蘭索拉唑組.

表2 伏諾拉生與蘭索拉唑治療反流性食管炎患者的黏膜愈合效果比較-隨機對照臨床試驗總結(jié)

2.1.2 癥狀緩解:目前,僅一項隨機對照研究比較了伏諾拉生20 mg與蘭索拉唑30 mg緩解RE患者燒心癥狀的效果[22];結(jié)果顯示,無論日間還是夜間,伏諾拉生在緩解RE癥狀方面都顯著優(yōu)于蘭索拉唑;接受伏諾拉生和蘭索拉唑的患者第1 d燒心癥狀完全緩解率分別為31.3%和12.5%,第1 d夜間癥狀完全緩解率分別為33.3%和9.1%.

2.1.3 維持治療防止食管黏膜復(fù)發(fā):對于經(jīng)初始治療后食管粘膜已經(jīng)愈合的RE患者,使用伏諾拉生維持治療能有效防止復(fù)發(fā),且與蘭索拉唑相比,有著更低的復(fù)發(fā)率.兩項臨床試驗研究了伏諾拉生維持治療RE患者的效果.其中,一項研究將經(jīng)內(nèi)鏡證實黏膜已經(jīng)愈合的RE患者隨機分成兩組,分別接受每日一次伏諾拉生10 mg(n=149)或20 mg (n=145) 為期52 wk的維持治療,評估RE患者維持治療24 wk和52 wk后的食管黏膜復(fù)發(fā)率.結(jié)果顯示,24 wk后10 mg和20 mg組的黏膜復(fù)發(fā)率分別為6.0%和4.1%;52 wk后的黏膜復(fù)發(fā)率分別為9.4%和9.0%[20].另一項臨床研究比較了伏諾拉生10 mg、20 mg與蘭索拉唑15 mg維持治療12 wk及24 wk RE患者的黏膜復(fù)發(fā)率;結(jié)果顯示,伏諾拉生10 mg組12 wk及24 wk維持治療的復(fù)發(fā)率分別為2.5%和5.1%,顯著低于蘭索拉唑組的12.2%和16.8% (P＜0.0001);伏諾拉生20 mg組12 wk及24 wk維持治療的復(fù)發(fā)率分別為1.0%和2.0%,顯著低于蘭索拉唑組的12.6%和16.8% (P＜0.0001)[23].

2.1.4 PPIs難治性RE:伏諾拉生對于PPIs難治性RE患者也有一定療效.一項隨機、雙盲、多中心研究評估了伏諾拉生20 mg和40 mg在PPIs難治性RE患者中的療效[24];結(jié)果表明,伏諾拉生在24 h內(nèi)可有效抑制胃酸分泌,顯著升高胃內(nèi)pH 4 HTR,使黏膜愈合率大于60.0%;每日一次伏諾拉生20 mg或40 mg治療2 wk后,胃內(nèi)24 h pH 4 HTR由基線的73.21%和69.97%分別提高到96.46%和100%;治療8 wk后,黏膜愈合率達(dá)到75%.另外,一項前瞻性研究顯示[25],PPIs難治性RE患者經(jīng)每日一次伏諾拉生20 mg治療4 wk后,總體黏膜愈合率達(dá)87.5%;LA A級、B級、C級及D級的患者黏膜愈合率分別為100.0%、85.7%、90.9%及66.7%;GERD癥狀頻率量表(FSSG) 評分經(jīng)伏諾拉生治療后顯著降低,第1 d、第2 d、第3-5 d和第6-28 d時的FSSG評分由基線的中位值8分別降至3、2、1和0.

2.2 伏諾拉生在治療非糜爛性食管炎的臨床效果 大約50%的非糜爛性食管炎(nonerosive reflux disease,NERD)患者對PPIs的療效不滿意[26].目前的臨床研究結(jié)果顯示,伏諾拉生可改善NERD患者的癥狀,但仍未達(dá)到理想效果.

目前,尚無臨床試驗直接比較伏諾拉生與PPIs在NERD治療中的療效.兩項臨床試驗比較了伏諾拉生與安慰劑治療NERD的效果.其中,一項研究結(jié)果顯示,伏諾拉生10 mg和20 mg的無燒心天數(shù)比例與安慰劑相當(dāng),平均燒心嚴(yán)重程度低于安慰劑[27].另一項研究結(jié)果顯示,盡管伏諾拉生10 mg比安慰劑有著更高的燒心累計改善率,但無燒心天數(shù)比例并不優(yōu)于安慰劑[28].此外,兩項回顧性研究證明了伏諾拉生可改善和緩解NERD患者的癥狀.一項研究發(fā)現(xiàn),每日一次伏諾拉生10 mg治療4 wk后,NERD患者的癥狀改善率和完全緩解率分別為83%和47%[29].另一項研究顯示,每日一次伏諾拉生20 mg治療4 wk后,NERD患者燒心癥狀改善率和完全緩解率分別為66.7%和60.4%[30].

2.3 伏諾拉生按需治療胃食管反流病 對于輕度RE患者(LA A/B級)以及NERD患者可采取按需治療.一項前瞻性研究評估了伏諾拉生20 mg按需治療輕度RE患者的療效,納入了29例使用PPIs維持治療至少1年的LA A/B級RE患者,換用伏諾拉生按需治療,86.2% (25/29)的患者癥狀保持緩解.然而,與PPIs維持治療相比,癥狀評分、患者治療滿意度均無顯著差異[31].另一項前瞻性研究顯示[32],NERD患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs規(guī)律治療至少1年后,換用每日一次伏諾拉生20 mg按需治療8 wk后,患者的癥狀評分和滿意度與使用PPIs時相當(dāng).

3 伏諾拉生治療胃食管反流病的安全性

多項臨床試驗評估了伏諾拉生治療GERD的短期(＜52 wk)安全性;結(jié)果均顯示,伏諾拉生耐受性良好,與蘭索拉唑的不良事件特征相似,且嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率低.伏諾拉生治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)事件多數(shù)為輕度,包括腹瀉、便秘、鼻咽炎、上呼吸道感染、濕疹、高胃泌素血癥、肝功能異常等[19-21,23,27,28].目前,尚無伏諾拉生治療GERD時引起艱難梭菌感染、骨質(zhì)疏松、維生素B12缺乏、低鎂血癥的相關(guān)報道.一項納入6項隨機對照試驗的薈萃分析對比了伏諾拉生與PPIs治療GERD的安全性;結(jié)果顯示,伏諾拉生和PPIs的安全性結(jié)果相似(RR=1.08;95%CI:0.96-1.22;P=0.20)[33].

目前,伏諾拉生的長期安全性研究正在進(jìn)行中.一項研究評估了10 mg或20 mg伏諾拉生與15 mg或30 mg蘭索拉唑?qū)E維持治療5年的安全性[34];中期結(jié)果顯示[15],2年內(nèi)兩組的平均血清胃泌素水平都較基線水平有所升高,伏諾拉生組(n=115)的平均血清胃泌素水平由基線時的680 pg/mL升高到903 pg/mL,蘭索拉唑組(n=60)由307 pg/mL升高到378 pg/mL;伏諾拉生組的血清胃蛋白酶原Ⅰ和Ⅱ水平始終高于蘭索拉唑組,胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ的比率相似;根據(jù)組織學(xué)分析,兩組均有少數(shù)患者出現(xiàn)壁細(xì)胞、胃小凹和G細(xì)胞增生,伏諾拉生組的增生比例始終大于蘭索拉唑組.與PPIs相似,伏諾拉生導(dǎo)致胃泌素水平、胃蛋白酶原水平升高可能是其抑制酸分泌作用的生理反應(yīng)所致.伏諾拉生的安全性證據(jù)仍在收集,有待更全面的數(shù)據(jù)公布.

4 總結(jié)

伏諾拉生因其特殊的藥理學(xué)特性,顯示出了迅速、強大、持久的抑酸特點,治療GERD的效果不劣于PPIs,且安全性良好,為GERD患者抑酸治療提供了新選擇.重度RE患者和PPIs難治性RE患者可能獲益更多,但需更多的高質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗證.