基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥治療高尿酸血癥用藥經(jīng)驗(yàn)研究*

楊矛 ，方朝暉 ，2，3

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

2 安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院糖尿病研究所 安徽合肥 230038

3 新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 安徽合肥 230038

近年來(lái)，一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)分析研究結(jié)果表明，我國(guó)內(nèi)地高尿酸血癥的發(fā)病率約為13.3%[1]，是常見(jiàn)的多發(fā)性代謝性疾病病。方朝暉教授、主任醫(yī)師為安徽省首屆江淮名醫(yī)，在臨證中對(duì)高尿酸血癥的認(rèn)識(shí)具有獨(dú)到的見(jiàn)解[2]，故本研究擬通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘方法來(lái)分析方朝暉主任醫(yī)師采用中藥治療高尿酸血癥的資料，以期從中總結(jié)出方朝暉主任醫(yī)師的用藥規(guī)律。

材料與方法

1 資料來(lái)源

病例來(lái)源于2020年1月至2021年4月經(jīng)方朝暉教授采用中藥治療的肝腎陰虛證高尿酸血癥，本研究共納入了125例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]；②設(shè)定年齡在20歲-60歲為；③患者的姓名、性別、年齡、中藥等信息在病歷中記錄完整；④治療后評(píng)估患者的臨床療效為有效或顯效。

2 研究方法

2.1 建立數(shù)據(jù)庫(kù)及規(guī)范數(shù)據(jù) 將患者基線資料中的性別、年齡、中藥名稱及其劑量等數(shù)據(jù)錄入醫(yī)院自主研發(fā)的臨床科研一體化系統(tǒng)，經(jīng)技術(shù)工程師提取數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生依據(jù)原始資料核對(duì)信息，力求數(shù)據(jù)具有很好的完整性及真實(shí)性。依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年版）對(duì)病歷記錄的中藥別名、同類(lèi)藥物通過(guò)規(guī)范化處理保持規(guī)范[5]。

2.2 數(shù)據(jù)處理與挖掘 對(duì)患者姓名、性別、中藥信息轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)規(guī)范化數(shù)據(jù)。采用SPSS 23.0軟件及IBM SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析[6]。

結(jié) 果

1 患者臨床資料

125例患者中男比女約為5:1，其中男性104例，女性21例。研究中患者57歲為最大年齡，21歲為最小年齡，年齡的均數(shù)為40.06±10.23歲。本研究中共納入125張有效首診中藥處方。

2 中藥使用規(guī)律

2.1 中藥頻次分析 本觀察共使用了中藥130種。除其中的炙甘草主要作為調(diào)和諸藥外，在處方中萆薢的出現(xiàn)頻次高達(dá)約90.0%，為臨證最常用的中藥。茯苓、車(chē)前子、澤瀉出現(xiàn)頻次超過(guò)75.0 %以上，見(jiàn)表1。

表1 患者常用中藥

2.2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 以頻次前20味分析發(fā)現(xiàn)萆薢、茯苓、澤瀉、車(chē)前子、延胡索、白芍、百合、炙甘草為本研究病歷的核心處方，見(jiàn)圖1。

圖1 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)定置信度＞90%、支持度＞10%，對(duì)使用頻次≥20 的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)代表性的二藥關(guān)聯(lián)有8個(gè)，三藥關(guān)聯(lián)有13個(gè)，見(jiàn)表2。

表2 常用藥對(duì)

討 論

中醫(yī)的“尿酸濁”“濁瘀痹”“血濁”等多涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的高尿酸血癥[7-8]。朱良春教授認(rèn)為本病多由于脾、腎兩臟正常生理功能的失調(diào)，導(dǎo)致濕濁內(nèi)生，瘀滯經(jīng)脈，治療原則應(yīng)以泄?jié)峄鰹橹鱗9]。方朝暉教授認(rèn)為本病多由于進(jìn)食肥甘厚味，導(dǎo)致痰、濕、熱、瘀等凝聚形成濁邪，流注腎臟并損傷其經(jīng)絡(luò)而成。

本研究中的萆薢、茯苓、車(chē)前子、澤瀉、白芍、延胡索、山慈菇、百合、白茅根、木瓜藥物的出現(xiàn)頻次超過(guò)50 %以上。萆薢具有利水濕而分清泌濁功效，專(zhuān)治濕濁郁滯，濕祛則痰、瘀等不易凝聚，且熱不易生成及附著于濕[10-11]。陳燕等[12]發(fā)現(xiàn)在高尿酸血癥大鼠模型中的血清尿酸水平可被萆薢總皂苷能顯著降低，其機(jī)制與上調(diào)參與體內(nèi)代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝過(guò)程中的oatp1a1有關(guān)。李中南等[13]采用萆苓祛痛方影響糖尿病痛風(fēng)大鼠的SIRT3蛋白而降低尿酸。佩蘭歸脾、胃經(jīng)而具有和中化濁的功效。佩蘭使可使已聚積的濕濁之邪通過(guò)脾的運(yùn)化功能而正常排泄，不致停滯于脈中，又避免隨氣血散于周身，尤其是損傷腎臟。脾健腎強(qiáng)，不僅可緩解臨床癥狀，又可降低尿酸[14]。山慈菇味甘、辛，性涼，小毒。《本草正義》中曰山慈姑歸脾胃經(jīng)而蕩滌腸胃，驅(qū)除積垢，以減邪毒而促使尿酸下降[15]。研究結(jié)果顯示萆薢與佩蘭或與佩蘭、山慈菇均為關(guān)聯(lián)藥物，說(shuō)明其聯(lián)合應(yīng)用重在化濁，增強(qiáng)協(xié)同降尿酸的作用，尤其適用于無(wú)癥狀的高尿酸血癥患者。劉維等[16]也強(qiáng)調(diào)利濕化濁法在降尿酸方面的臨床效果是確切的。

核心處方體現(xiàn)了祛濕化濁，兼活血、安神等功效。方中茯苓、澤瀉、車(chē)前子等重在利濕，有促進(jìn)尿酸排泄的用意，與萆薢配伍，為治療高尿酸血癥的代表性方劑萆薢滲濕湯中主藥[17]。張雙金等[18]發(fā)現(xiàn)茯苓水提物通過(guò)下調(diào)高尿酸血癥大鼠腎臟組織中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1，升高有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2的表達(dá)從而發(fā)揮排泄尿酸的作用。汪錦飄等[19]發(fā)現(xiàn)澤瀉乙醇提取物可明顯降低高尿酸血癥大鼠模型的尿酸及肌酐水平，其作用的機(jī)制可能是通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶活性有關(guān)。曾金祥等[20]發(fā)現(xiàn)車(chē)前子醇提物中的毛蕊花糖苷通過(guò)抑制高尿酸小鼠的黃嘌呤氧化酶與腺苷脫氨酶而降尿酸[21]。

基于現(xiàn)代藥理中有關(guān)白芍研究的深入，戴蕓等[22]在高尿酸小鼠中發(fā)現(xiàn)白芍總苷可降低尿酸，其機(jī)制可能與降低了小鼠肝臟組織中黃嘌呤氧化酶和腺苷脫氨酶的活性有關(guān)，此外劉冬戀等[23]的研究提示白芍總苷對(duì)高尿酸血癥腎損害的腎功能及腎臟病理均可起到改善作用。瘀血停滯是形成高尿酸的致病因素之一，本研究觀察發(fā)現(xiàn)白芍與赤芍配伍的置信度最高，達(dá)到了100%，這也是多數(shù)專(zhuān)家擅長(zhǎng)應(yīng)用的對(duì)藥之一，其聯(lián)合應(yīng)用重在散瘀，增加腎臟血流，緩解腎小球系膜細(xì)胞增生，且不會(huì)導(dǎo)致出血或耗氣[24-25]。

對(duì)于有癥狀的高尿酸患者，多因就診時(shí)發(fā)現(xiàn)，此時(shí)患者往往表現(xiàn)出局部病變部位伴有紅腫熱痛的特點(diǎn)，加用延胡索、細(xì)辛止痛，兩藥聯(lián)合應(yīng)用的置信度為96.8 %，說(shuō)明臨證時(shí)醫(yī)者廣泛應(yīng)用，這種歐配伍可快速緩解機(jī)體疼痛。現(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示延胡索提取物能通過(guò)降低黃嘌呤氧化酶活性而起到降尿酸的作用，為治療高尿酸的潛力藥物。且會(huì)通過(guò)抑制關(guān)鍵炎癥因子和炎癥細(xì)胞緩解疼痛[26]。伴有受寒邪引起者，選用的細(xì)辛性溫，可祛風(fēng)散寒、溫陽(yáng)止痛，進(jìn)一步提高臨床療效，蘊(yùn)含了病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之的醫(yī)理[27]。對(duì)于無(wú)癥狀的高尿酸患者，多因體檢而發(fā)現(xiàn)，此時(shí)患者往往表現(xiàn)出懷疑、意外、焦慮等，加用具有清心安神之效的百合，可以緩解患者緊張的心態(tài)。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)初步總結(jié)其臨床應(yīng)用以祛濕化濁為主中藥治療高尿酸血癥的用藥特點(diǎn)，通過(guò)對(duì)治療的療效反饋進(jìn)一步總結(jié)分析目的是充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)。然而，本觀察所納入病例資料是基于臨床真實(shí)世界的研究方法，對(duì)于評(píng)估臨床療效干擾因素較多，不同證型及其兼夾證間有所交叉等，故后期要通過(guò)多中心、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究，從橫向、縱向方面作比較研究，進(jìn)一步挖掘方朝暉教授治療高尿酸血癥經(jīng)驗(yàn)的證據(jù)級(jí)別及內(nèi)涵、外延，為推廣應(yīng)用提供依據(jù)[28]。