五味子治療糖尿病及其并發(fā)癥作用機(jī)制的研究進(jìn)展*

劉 達(dá)，李叢宇，徐一方，康 寧

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

藥用五味子為木蘭科（Magnoliaceae）植物北五味子Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.或華中五味子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.的干燥成熟果實(shí)，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味主酸，性溫，具有收斂固澀、益氣生津之功效。糖尿病在古代被稱為“消渴病”，中醫(yī)認(rèn)為其成因多與過食肥甘厚膩相關(guān)，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言：“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，其氣上溢，乃為消渴?！惫矢纳七@種“甘濁積聚”狀態(tài)成為治療消渴病的重要手段[1-3]。五味子可以補(bǔ)肝運(yùn)脾，破解“甘濁積聚”的狀態(tài)，緩解高血糖的毒性作用，達(dá)到治療消渴病的目的[4]。臨床上復(fù)方生脈散、消渴丸、玉泉丸等多種中藥復(fù)方均含有五味子，常用于氣陰兩虛型消渴病的治療。根據(jù)中醫(yī)藥組方治療糖尿病的數(shù)據(jù)挖掘顯示在治療糖尿病的高頻藥對(duì)聯(lián)用中五味子與麥冬組合位列第7位[5]。目前關(guān)于五味子降糖成分的研究由淺及深，涉及五味子提取物、五味子揮發(fā)油、五味子多糖類、五味子木脂素類等。其中，多種化合物顯示出改善胰島素抵抗、抗炎、抗氧化、清除自由基、抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)血管等作用，在糖尿病及其并發(fā)癥的治療中發(fā)揮了顯著優(yōu)勢(shì)?；诖?，筆者擬對(duì)國內(nèi)外近年來五味子有效成分改善糖尿病及其并發(fā)癥的作用及機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行查閱、檢索、歸納總結(jié)，旨在提供五味子活性成分通過多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮降糖作用的理論依據(jù)，為五味子降糖作用機(jī)制深入研究提供參考。

1 五味子降糖成分及其作用機(jī)制

1.1 五味子提取物降糖作用 五味子的提取方法包括乙醇回流提取法、超臨界CO2萃取法、熱水提取法、醚提取法等，根據(jù)研究目的不同提取方法各有其特色，目前應(yīng)用最為廣泛的是在乙醇回流提取法基礎(chǔ)上進(jìn)行純化[6]。五味子提取物在改善高血糖和高脂血癥方面應(yīng)用廣泛[7-8]。其降糖機(jī)制主要體現(xiàn)在調(diào)控胰島素信號(hào)通路、調(diào)節(jié)腸道對(duì)葡萄糖的吸收及調(diào)控糖脂代謝等方面。

已有研究發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰島素信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)因子，該酶的抑制劑被認(rèn)為是改善胰島素抵抗的潛在藥物[9]。FANG L L等[10]利用70%乙醇作為提取劑獲得五味子提取物進(jìn)行相關(guān)研究，結(jié)果顯示五味子提取物對(duì)PTP1B有明顯的抑制作用，提示其可能是通過抑制PTP1B活性進(jìn)而調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路，緩解胰島素抵抗。食物中碳水化合物（如麥芽糖和蔗糖）的腸道吸收通常由α-葡萄糖苷酶完成，因此，抑制α-葡萄糖苷酶的活性可以顯著降低飲食后的餐后高血糖，進(jìn)而緩解糖尿病[11]。謝曉燕[12]利用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、水分別對(duì)五味子炮制品各部位進(jìn)行提取后給予大鼠灌胃進(jìn)行α-葡萄糖苷酶抑制研究，結(jié)果顯示蒸制和醋制五味子的乙酸乙酯、正丁醇及水的提取物均對(duì)α-葡萄糖苷酶有明顯的抑制作用。法尼醇X受體（FXR）是核激素受體超家族的成員，在葡萄糖和脂質(zhì)的代謝中起重要調(diào)控作用，是糖尿病治療的潛在靶點(diǎn)[13]。GU M等[14]利用高脂飲食喂養(yǎng)C57BL/6小鼠建立胰島素抵抗模型，給予五味子乙醇提取物后檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果提示五味子乙醇提取物可通過激活FXR信號(hào)通路發(fā)揮緩解糖尿病的作用。

1.2 五味子木脂素降糖作用 木脂素類化合物是五味子中的主要成分之一，占總成分的2%～8%。已有研究表明，截至目前，從五味子中鑒定分離出的木脂素類成分已有約150種[15]，其中具有降糖效果的主要有戈米辛A（gomisinA）、戈米辛D（gomisinD）、戈米辛J（gomisin J）、戈米辛N（gomisin N）、五味子甲素（schisandrin A）和五味子素C（schisandrin C）等，其降糖機(jī)制包括調(diào)節(jié)外周組織的葡萄糖吸收、增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）的轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化應(yīng)激及抑制葡萄糖生成相關(guān)酶的活性等。

骨骼肌是胰島素刺激葡萄糖攝取的最重要的周圍組織，在能量平衡、胰島素刺激的葡萄糖攝取、處理和儲(chǔ)存中起主要作用。ZHANG J等[16]利用人肝癌HepG2細(xì)胞對(duì)分離得到的五味子木脂素類成分進(jìn)行基礎(chǔ)葡萄糖攝取研究，結(jié)果表明戈米辛J、戈米辛N、五味子甲素和五味子素C均能呈劑量依賴性顯著改善HepG2細(xì)胞的基礎(chǔ)葡萄糖攝取，推測(cè)戈米辛J等可能通過促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的吸收而發(fā)揮降糖作用。胰島素敏感型GLUT4通過細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存小泡和質(zhì)膜之間的持續(xù)循環(huán)介導(dǎo)骨骼肌中葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，其功能障礙會(huì)導(dǎo)致胰島素刺激的葡萄糖攝取受損，最終導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)展為2型糖尿病[17]。據(jù)報(bào)道木脂素類成分戈米辛N可通過激活單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK），增加GLUT4轉(zhuǎn)位以促進(jìn)葡萄糖攝取，進(jìn)而改善高糖高脂飲食引起的小鼠高血糖及糖耐量[18]。高糖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激是引起糖尿病的重要因素之一，持續(xù)高血糖導(dǎo)致的活性氧過量產(chǎn)生是胰島素抵抗及各種途徑導(dǎo)致線粒體功能障礙的主要原因[19]。具有抗氧化作用的戈米辛A可通過增強(qiáng)血紅素加氧酶1（HO-1），線粒體生物發(fā)生因子（過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α、核呼吸因子-1，以及線粒體轉(zhuǎn)錄因子A）、抗氧化酶（銅鋅超氧化物歧化酶和錳超氧化物歧化酶）等的表達(dá)，發(fā)揮抑制氧化應(yīng)激的作用，維持線粒體功能正常進(jìn)而改善糖尿病[20]。α-葡萄糖苷酶主要催化二糖和低聚糖釋放葡萄糖，具有促進(jìn)吸收、升高血糖作用[21]。故而抑制此酶的活性被作為控制血糖水平的重要靶點(diǎn)，α-葡萄糖苷酶抑制劑由于可以降低餐后高血糖而受到研究者的青睞[22]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)戈米辛D等五味子木脂素類成分有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制作用，能很好地調(diào)節(jié)血糖平衡[23-24]。

1.3 五味子多糖降糖作用 目前五味子多糖的獲取主要通過水提、醇沉相結(jié)合的方式[25]。五味子多糖中已用于降糖作用研究的有五味子酸性多糖（SCAP）、五味子水溶性多糖（SSPW1）及純化得到的低分子量多糖（SCPP11)等[26-28]，其治療糖尿病的機(jī)制主要是通過清除自由基、抗炎及上調(diào)GLUT4的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

體內(nèi)的抗氧化酶，如谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等具有清除自由基活性，從而保護(hù)機(jī)體免受氧化損傷的作用。研究發(fā)現(xiàn)患糖尿病時(shí)此類酶的活性會(huì)顯著降低[29]。NIU J M等[30]通過對(duì)五味子水提物中分離純化出的水溶性多糖SSPW1進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其能明顯改善糖尿病大鼠的糖耐量，降低空腹血糖水平，提高空腹胰島素水平和胰島素敏感指數(shù)值，同時(shí)發(fā)現(xiàn)SSPW1可提高糖尿病大鼠肝組織中GSH-Px、SOD、CAT的活性，其降糖作用可能與清除自由基作用緊密相關(guān)。胰島素抵抗是2型糖尿病最重要的發(fā)病機(jī)制[31]。炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）可干擾胰島素受體底物1（IRS1）/磷脂肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，是參與炎癥導(dǎo)致胰島素抵抗的主要分子機(jī)制[32]。研究[33-34]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病模型大鼠給予五味子多糖治療后，大鼠血清中IL-6、TNF-α等炎癥因子表達(dá)均顯著降低，提示其可能通過抑制炎癥因子表達(dá)，減少IRS1絲/蘇氨酸的磷酸化，從而增強(qiáng)PI3K/AKT信號(hào)通路胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，緩解胰島素抵抗。外周組織中GLUT4表達(dá)的降低，會(huì)損傷胰島素信號(hào)通路，增加患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[35]。有學(xué)者通過體外建立大鼠肝細(xì)胞（BRL）胰島素抵抗模型發(fā)現(xiàn)，從五味子粗多糖中純化的低分子量多糖SCPP11可通過上調(diào)GLUT4、IRS1、AKT等蛋白表達(dá)，增強(qiáng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來改善葡萄糖消耗，進(jìn)而發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用[26]。

1.4 五味子油降糖作用 五味子揮發(fā)油以含倍半萜類的化合物為主，通常具有芳香氣味，占五味子成分的5%～6%[36]。五味子油降糖機(jī)制主要體現(xiàn)在抗氧化、抑制凋亡、保護(hù)胰島β細(xì)胞等方面。

氧化應(yīng)激是誘發(fā)胰島β細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致胰島素抵抗的一個(gè)重要因素，抗氧化應(yīng)激能力的下降導(dǎo)致活性氧增加，加劇了氧化應(yīng)激的發(fā)生[37]。因此，增加胰腺抗氧化能力能夠達(dá)到保護(hù)胰島β細(xì)胞，改善胰島素抵抗，進(jìn)而治療2型糖尿病的作用。AN L P等[38]研究發(fā)現(xiàn)五味子油能激活糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞中IRS1/PI3K-AKT/叉頭框蛋白O1（FoxO1）/胰腺十二指腸同源盒因子-1（PDX-1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng)胰腺抗氧化能力，上調(diào)抗凋亡基因表達(dá)，延緩胰島β細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，改善胰島β細(xì)胞的功能，發(fā)揮治療2型糖尿病的作用。柴可夫等[39]將五味子油給予糖尿病小鼠后發(fā)現(xiàn)，其通過抑制脂質(zhì)氧化來保護(hù)胰島β細(xì)胞。安麗萍[40]研究發(fā)現(xiàn)五味子油可通過調(diào)節(jié)凋亡蛋白表達(dá)，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。

2 五味子降糖成分對(duì)糖尿病并發(fā)癥的作用

由于高血糖、胰島素抵抗、低度炎癥等復(fù)雜而相互關(guān)聯(lián)的作用，2型糖尿病患者患糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、心腦血管并發(fā)癥等的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[41]。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是導(dǎo)致患者病情惡化與死亡的關(guān)鍵因素，因此改善糖尿病并發(fā)癥在糖尿病的治療過程中十分重要。五味子活性成分如五味子醇甲、五味子乙素等在糖尿病并發(fā)癥的治療方面發(fā)揮了重要作用。

2.1 五味子對(duì)糖尿病腎病的作用 糖尿病腎病是糖尿病患者最普遍、危害最高的并發(fā)癥之一，是終末期腎病（ESRD）形成的主要原因[42]。高血糖引起的炎癥因子（IL-6、TNF-α）表達(dá)增加會(huì)導(dǎo)致的一系列炎癥反應(yīng)，這在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位[43]。Toll樣受體（TLRs）為Ⅰ型跨膜蛋白，高遷移率族蛋白1（HMGB1）通過結(jié)合Toll樣受體4（TLR4）激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB），活化MAPK或NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增加IL-6、TNF-α表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞炎癥反應(yīng)的發(fā)生[44-46]。熊剛等[47]通過給SD大鼠尾靜脈注射鏈脲佐菌素構(gòu)建糖尿病腎病模型，給予五味子乙素干預(yù)后HMGB1、TLR4、IL-6和TNF-α等蛋白表達(dá)量均顯著降低，提示五味子乙素可能通過抑制腎臟HMGB1和TLR4的表達(dá)，抑制炎癥通路的活化，降低細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，保護(hù)腎臟，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)糖尿病腎病的治療作用；高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)及ROS的增加同樣是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素[48]。細(xì)胞內(nèi)抗氧化應(yīng)激最常見的通路包括核因子紅細(xì)胞衍生2相關(guān)因子/血紅素加氧酶（Nrf2/HO-1）傳導(dǎo)通路[49-50]。董奧等[51]利用五味子醇提液給予糖尿病腎病小鼠進(jìn)行治療研究，結(jié)果顯示其可上調(diào)Nrf2、HO-1及其下游相關(guān)靶基因表達(dá)，提示五味子醇提液對(duì)糖尿病腎病的改善作用可能與其抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)。另外，有研究顯示晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有害，它主要是在高血糖時(shí)通過非酶反應(yīng)產(chǎn)生，促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，從而減弱內(nèi)皮型一氧化氮合酶（ENOS）的表達(dá)和活性，導(dǎo)致NO水平降低和內(nèi)皮功能障礙，這與糖尿病腎病的發(fā)生息息相關(guān)[52]。五味子醇甲通過下調(diào)RhoA/Rho激酶活性，增加ENOS的表達(dá)，以緩解高血糖所致的糖尿病腎病[53]。五味子素可以顯著抑制高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧的增加及鼠系膜細(xì)胞（MMC）的增殖，抑制蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白質(zhì)的積累，進(jìn)而改善糖尿病腎病的進(jìn)展[54]。

2.2 五味子對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用 糖尿病視網(wǎng)膜病變是誘發(fā)眼盲的重要原因[55]。HO-1的生物活性包括抗炎、舒張血管等，在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展中具有顯著作用，是預(yù)防視網(wǎng)膜病變的重要保護(hù)性酶[56-57]。王開玲等[58]通過研究五味子乙素對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變的影響發(fā)現(xiàn)，五味子乙素通過上調(diào)HO-1的表達(dá)進(jìn)而抑制新生血管形成、抑制炎癥反應(yīng)及氧化損傷以預(yù)防視網(wǎng)膜病變。研究表明NO由ENOS氧化L-精氨酸產(chǎn)生，NO具有舒張血管、增加局部血流量和降低眼部血液循環(huán)中血管阻力的作用，與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生關(guān)系密切[59-60]。研究發(fā)現(xiàn)五味子醇甲具有增加ENOS表達(dá)的作用，提示其在糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療中，有著重要的潛在應(yīng)用價(jià)值[53]。

2.3 五味子對(duì)糖尿病心腦血管病的作用 持續(xù)高血糖可引起血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的增殖，抑制其凋亡，從而增加了糖尿病患者患糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的風(fēng)險(xiǎn)[61]。肖博文[62]利用高糖體外誘導(dǎo)大鼠胸主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（A7r5）建立實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行研究，結(jié)果顯示五味子醇甲可劑量依賴性地抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而在改善糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化，預(yù)防并治療糖尿病并發(fā)癥上具有重要意義。糖尿病腦血管病是導(dǎo)致糖尿病患者死亡率增加的主要原因，其主要臨床表現(xiàn)為無癥狀性腦動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、腦小血管病和急性腦血管病[63]。神經(jīng)功能損傷是腦卒中患者重要的臨床表現(xiàn)[64]。五味子醇甲也可提高神經(jīng)元自噬活性、減緩神經(jīng)功能損傷，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)，發(fā)揮改善腦卒中的作用[65]。

3 總結(jié)與展望

五味子治療糖尿病具有多成分、多途徑及多靶點(diǎn)的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)：五味子活性成分如木脂素類化合物、五味子多糖和五味子油等可發(fā)揮協(xié)同降糖作用；五味子活性成分可通過調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路、FXR信號(hào)通路和炎癥信號(hào)通路等以降低血糖進(jìn)而治療糖尿病及其并發(fā)癥；五味子活性成分可通過與PTP1B、AMPK、GLUT4、IRS1、FoxO1等靶蛋白結(jié)合發(fā)揮降糖效應(yīng)。

五味子治療糖尿病生物活性和降糖作用機(jī)制已得到闡明，但是糖尿病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，伴隨多種并發(fā)癥，五味子活性成分在糖尿病及其并發(fā)癥的治療作用及機(jī)制仍未完全闡明，缺乏廣度和深度,需要更加全面和深入的研究。如對(duì)糖尿病腦血管病的治療等，應(yīng)考慮木脂素類成分對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用，繼續(xù)探究其機(jī)制。系統(tǒng)的挖掘構(gòu)建五味子活性成分與糖尿病及其并發(fā)癥治療相關(guān)通路、靶點(diǎn)之間的關(guān)系，將有利于提供中醫(yī)藥多成分、多途徑、多靶點(diǎn)治療糖尿病的理論依據(jù)，豐富中醫(yī)藥治療糖尿病的理論內(nèi)涵，推動(dòng)中醫(yī)藥治療糖尿病的研究進(jìn)程。