2022美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指南:壺腹部腺癌診療解讀

孫志鵬 吳廣東 王良 束斌 黃鑫 王鵬飛 項燦宏

壺腹部腺癌是起源于Vater壺腹(ampulla of Vater)區(qū)域的惡性腫瘤，其中Vater壺腹是指十二指腸、胰管和膽總管的交叉部位[1]，其周圍有肝胰壺腹括約肌以及膽總管和胰管末段的括約肌包繞。肝臟分泌的膽汁以及胰腺分泌的胰液經過此區(qū)域進入十二指腸，協(xié)助機體消化食物。發(fā)生于此部位的腫瘤，早期無明顯臨床癥狀。隨著腫瘤進展，其壓迫周圍重要臟器，可出現急性胰腺炎，黃疸等癥狀。

根據不同組織來源，壺腹部腺癌可分為腸型、胰膽管型和混合型。胰十二指腸切除術(Whipple)是目前壺腹部腺癌主要的治療方法，術后5年生存率可達到32%～69.1%?？傮w而言，壺腹部腺癌的預后好于胰腺癌(5年生存率約為11%)，部分原因是由于早期出現膽道梗阻的表現和較高的根治切除率[2]。

對于壺腹部癌，日本肝膽胰外科學會(JSHBPS)在2007年出版的第1版膽道腫瘤臨床實踐指南中，闡述了壺腹癌的臨床處理策略，并于2019年進行了第3次修訂。我國尚未發(fā)布針對壺腹部腺癌的指南，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)于2022年3月9日制訂并發(fā)布了第1版NCCN壺腹腺癌指南[3]，該指南基于高質量及最新的循證醫(yī)學研究證據，制訂了壺腹腺癌的臨床診療建議，為臨床醫(yī)生提供了規(guī)范化的循證醫(yī)學支持。本文將圍繞該指南對壺腹部腺癌的診斷和治療進行解讀。

一、壺腹部腺癌的診斷及術前評估

壺腹部腫瘤的診斷需要結合病史、影像和實驗室檢查綜合考慮。壺腹部腺癌早期的臨床癥狀不典型，多數病人的首發(fā)癥狀為進行性加重的梗阻性黃疸，出現該癥狀時提示腫瘤已波及膽胰管開口，影響膽汁及胰液排出。

1.實驗室檢查：基礎檢查主要包括肝功能，因為壺腹癌病人可表現為肝功能異常。同時，血清腫瘤標志物對壺腹部腫瘤的診斷有一定意義，尤其是CA19-9、CA12-5的升高對于診斷壺腹部惡性腫瘤、胰腺癌有重要價值。但是部分良性疾病引起膽道梗阻、黃疸的病人也會發(fā)生CA19-9升高，在臨床中要引起警惕。

2.影像學檢查：根據指南，對于懷疑壺腹部腫物的病人，首先應該行腹部多期和強化CT/MRI檢查，這些檢查可以精確顯示原發(fā)腫瘤與腸系膜血管系統(tǒng)的關系及是否存在淋巴結受累。檢查最好在手術前4周內進行，并在新輔助治療后進行，以提供足夠的分期及可切除性狀態(tài)評估[4-5]。指南建議影像學檢查掃描層面可以擴展到胸部及骨盆，以判斷是否存在遠處轉移。該指南同時也給出了CT以及MRI的具體參數，可供國內參考。PET/CT目前不作為常規(guī)推薦。對于擬行手術和放化療的病人，應考慮使用腹腔鏡探查以排除影像學未發(fā)現的轉移灶。

3.有創(chuàng)檢查：對于壺腹占位診斷困難者，應進一步行食管胃十二指腸鏡檢查(EGD)以及內鏡超聲(EUS)引導下的活檢，根據活檢結果，可將腫物定性為良性(benign)、高度分化不良(high-grade dysplasia)以及腺癌(adenocarcinoma)，前兩者統(tǒng)稱為壺腹部腺瘤(ampullary adenoma)，同時該檢查可評估通過內鏡方法或手術切除的可行性。對于可疑病人，應完善結腸鏡檢查，以排除同時伴有結腸息肉以及腫物。對于出現膽管炎、嚴重膽道梗阻癥狀或者手術因人為原因延遲的病人，可行內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)檢查并進行支架置入以解除梗阻。支架應盡可能短，只有在組織學診斷明確的情況下，才可放置自膨式金屬支架(SEMS)。如果ERCP不可行，則可以考慮經皮肝膽管造影(PTC)進行引流。

4.基因檢測：相較于JSHBPS2019年制訂的壺腹癌診療指南，NCCN指南增加了基因檢測的建議，指南推薦所有壺腹癌病人進行遺傳性突變基因檢測，建議對ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、PMS2、STK11和TP53等基因進行檢測以評估遺傳性風險。對于這些基因有突變的病人或者有胰腺癌或壺腹癌家族史的病人，均應進行遺傳咨詢。對于適合抗癌治療腸道局部晚期或轉移的壺腹癌病人，該指南建議進行腫瘤/體細胞分子分析，以識別不常見的突變，包括但不限于ALK,NRG1,NTRK,ROS1,FGFR2,RET等基因的融合，BRAF,BRCA1/2,KRAS,PALB2等基因的突變、HER2基因的擴增，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)和錯配修復(MMR)缺陷等。首選對腫瘤組織進行檢測，如不可行，可考慮進行游離DNA(cell-free DNA)檢測。

二、分期

指南對于壺腹部腺癌分期使用的是美國癌癥聯合委員會(AJCC)2017年第8版的腫瘤TNM分期。相較于AJCC第7版癌癥腫瘤分期，AJCC第8版癌癥分期系統(tǒng)更新內容主要包括：(1)T1 進一步分為T1a和T1b，T1a指腫瘤局限于壺腹部或Oddi括約肌內，T1b為腫瘤浸潤超出Oddi括約肌范圍(括約肌周圍浸潤)和(或)侵及十二指腸黏膜下層，證據等級Ⅲ級。(2)T2 定義修訂為侵及十二指腸固有肌層，證據等級Ⅲ級。(3)T3 進一步分為T3a 和T3b，T3a指侵及胰腺深度≤0.5 cm，T3b為侵及胰腺深度>0.5 cm，或侵及胰周軟組織或十二指腸漿膜，但未累及腹腔動脈干或腸系膜上動脈，證據等級Ⅲ級。(4)T4 定義修訂為侵及腹腔動脈干、腸系膜上動脈和/或肝總動脈的腫瘤，證據等級Ⅲ級。(5)N1定義為陽性區(qū)域淋巴結數1～3枚，N2定義為陽性區(qū)域淋巴結數目≥4枚，證據等級Ⅱ級。對應的腫瘤分期也作了相應的修訂[6- 7]。

三、壺腹部腫物的治療

1.壺腹部腺瘤：對于直徑在20 mm內的壺腹腺瘤，可選擇內鏡下切除，包括不典型增生的腺瘤。病變的局部范圍可通過內鏡檢查及圖像增強來評估，并通過EUS和MRI/MRCP評估導管內和黏膜下浸潤。對于需要通過手術切除的壺腹部腺瘤，手術方式為壺腹部切除術(sugical ampullectomy)，手術目標包括廣泛切除病變，將膽管和胰管黏膜與十二指腸黏膜仔細吻合重建，并詳細標記病變部位進行病理分析。

2.壺腹部腺癌：(1)局限性病灶:對于局限性病變，標準治療方案是Whipple術，即手術切除胰頭、部分胃以及十二指腸、膽總管和膽囊，后進行胰腸吻合、膽腸吻合、胃腸吻合。該手術相對復雜，對術者以及所在醫(yī)療團隊的要求較高，需要在經驗豐富的診療中心進行。據統(tǒng)計，大約一半的的壺腹部癌病人可以接受Whipple手術治療。手術的治療原則為原發(fā)腫瘤以及局部淋巴結的完整切除，各切緣應該達到5 mm的安全邊界(R0切除)。同時應盡一切努力識別胰十二指腸切除術標本中的所有區(qū)域淋巴結。為了獲得最佳分期，建議一個胰十二指腸切除標本中至少有17個淋巴結[8-10]。對于早期壺腹癌，JSHBPS 2019年制訂壺腹癌診療指南沒有明確要求需要全身治療，而NCCN指南建議所有階段的壺腹癌均可接受全身治療。對于Ⅰ期、Ⅱ期病人也可以考慮密切觀察。對于可手術的病人，在術后應行常規(guī)病理檢測以及亞型分型。根據不同組織學分型選擇對應的輔助治療，以減少復發(fā)幾率和延長總生存期(OS)。組織學分型可分為胰膽管型、腸型以及混合型。其中針對胰膽管型和混合型，推薦的治療方案包括FOLFIRINOX、改良FOLFIRINOX、吉西他濱+順鉑、吉西他濱+卡培他濱、吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇(Abraxane)，所有這些方案均可伴或不伴后續(xù)同步放化療；針對腸型壺腹腺癌，推薦選擇FOLFOLX、FOLFIRINOX、CapeOx，同樣均可伴或不伴后續(xù)同步放化療。在輔助治療方面，指南特別引用了Ⅲ期ESPAC-3臨床試驗(NCT00058201)，來支持術后應用吉西他濱或5-氟尿嘧啶(5-FU)聯合亞葉酸進行輔助治療。在該臨床試驗中，143例病人接受亞葉酸20 mg/m2+氟尿嘧啶425 mg/m2，第1～5天，28天為1個周期；141例病人接受吉西他濱1 000 mg/m2治療，每4周為1個周期，第1～3周每周1次，共6個月；140例病人未接受化療。該項研究結果提示，術后使用吉西他濱或5-FU聯合亞葉酸可提高病人無病生存期(DFS)以及OS[8]。新輔助治療可作為局部壺腹部腺癌病人的另一種選擇，但是目前支持新輔助治療的證據有限，大多數病人仍應該選擇直接進行手術治療[9]。(2)伴遠處轉移:對于發(fā)現的時候已經有遠處轉移的壺腹部腺癌病人，除了進行ATM,BRCA1,BRCA2,CDKN2A,MLH1,MSH2,MSH6,PALB2,PMS2,STK11和 TP53這些遺傳性基因篩查之外，推薦病人額外檢測多個基因的體細胞突變以及免疫指標，以指導病人全方位的治療方案。靶向治療相關基因包括但不限于ALK、NRG1、NTRK、ROS1、FGFR2、RET等基因的融合，BRAF、BRCA1/2、KRAS、PALB2等基因的突變，HER2基因的擴增等，檢測樣本類型以腫瘤組織為優(yōu)先推薦，當無法獲取腫瘤組織時，可考慮血液樣本作為替代。另外，MSI、錯配修復蛋白缺陷(dMMR)以及腫瘤突變負荷(TMB)這些指標也是壺腹癌免疫治療的重要檢測指標，對于MSI-H,dMMR或者TMB-H(≥10 mut/Mb)的晚期壺腹癌病人，指南推薦使用帕博利珠單抗的免疫治療，而納武利尤單抗聯合依匹單抗只適用于MSI-H或dMMR的腸型壺腹癌病人。針對ECOG體力狀況評分在0～1分、膽道引流通暢并能夠攝入充足營養(yǎng)的體能狀態(tài)(performance status，PS)較好的病人，可選擇系統(tǒng)性治療、系統(tǒng)性治療+放化療、系統(tǒng)性治療+較少轉移病灶的局部處理；針對PS較差的病人，可選擇姑息治療、最佳支持治療、系統(tǒng)性治療、基于分子分型的靶向治療、姑息性放療。(3)疾病進展:無論是局部病灶還是確診時已經伴遠處轉移的病人，當出現治療后進展的情況，應該重新評估病人的PS。PS較好者，指南強烈推薦參加相應的臨床試驗，也可根據情況選擇系統(tǒng)性治療、基于分子分型的靶向治療、姑息性放療以緩解頑固性疼痛。PS較差者則不建議參加臨床試驗。

四、要點總結

壺腹腺癌的診斷以及組織學亞型的分型很重要，不同亞型的治療方案差異較大。腸型的化療應遵循NCCN結腸癌指南，胰膽管型和混合型則應遵循NCCN肝膽癌指南和胰腺腺癌指南。

對于確診病人，應該行常規(guī)的基因評估(檢測遺傳突變)和腫瘤的分子分析，尤其對于伴有遠處轉移的病人，有助于指導進一步治療方案的抉擇。

在決定行手術治療前，應通過影像學手段排除遠處轉移，必要時行腹腔鏡探查，同時壺腹部腫瘤和結腸癌之間存在密切關系，病人應按照標準指南行結腸癌的篩查。

對于經積極治療后出現疾病進展的病人，如果PS較好，應該積極參加臨床試驗。

本指南的建議大多都歸類為2A，提示NCCN認為給出的治療意見是恰當的。但是，這些推薦主要是基于“較低水平的證據”。相關單位在制定治療方案時應該結合自己的臨床經驗。

五、結語

目前，雖然有一些臨床試驗納入了部分壺腹部腺癌受試者，但還沒有專門針對壺腹部腺癌的臨床試驗，相信隨著NCCN第1版壺腹部腺癌診療指南的頒布，應該會提高人們對這種惡性腫瘤的興趣和關注。

壺腹部腫瘤屬于罕見的腫瘤之一，在我國以及美國最新的癌癥統(tǒng)計數據中，并未將壺腹部腺癌單獨列出[10-11]。但是它的總體預后較差，且不同分子亞型的預后以及治療方案差異較大。在NCCN指南的指導方針下，相信國內外相關研究人員，將開展更多針對該疾病的臨床試驗，這將有助于我們?yōu)閴馗共肯侔┎∪颂峁└侠淼闹委煼桨浮?/p>