閱讀障礙的生物學(xué)研究

孟紅霞

摘要：隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)展性閱讀障礙的生理機(jī)制逐漸成為國(guó)內(nèi)外研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。本文介紹了發(fā)展性閱讀障礙的神經(jīng)生理學(xué)研究以及遺傳機(jī)制研究，更重要的是，研究者提出了一種新的研究策略，即開(kāi)展基因—神經(jīng)影像學(xué)相結(jié)合的研究，以期更好地了解發(fā)展性閱讀障礙。

關(guān)鍵詞：發(fā)展性閱讀障礙;神經(jīng)基礎(chǔ)，遺傳機(jī)制

閱讀是人類特有的一種認(rèn)知技能，每個(gè)人都必須學(xué)會(huì)以極高的準(zhǔn)確性和非凡的速度整合大量的大腦區(qū)域才能成為一名成功讀者。然而，對(duì)于大約5%～12%的人來(lái)說(shuō)，學(xué)習(xí)閱讀是極其困難的，他們可能會(huì)被診斷為發(fā)展性閱讀障礙（以下簡(jiǎn)稱閱讀障礙）。閱讀障礙是一種終身障礙，其特征是盡管個(gè)體有足夠的神經(jīng)和感覺(jué)條件，有正常的智力，教育機(jī)會(huì)與其他個(gè)體沒(méi)有明顯差異，但其閱讀能力仍然顯著低于正常兒童。雖然目前還不十分清楚閱讀障礙的病因，但隨著認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)和分子遺傳學(xué)研究技術(shù)的迅速發(fā)展，研究者越來(lái)越重視閱讀障礙的生物學(xué)基礎(chǔ)（即神經(jīng)基礎(chǔ)和遺傳機(jī)制）。

一、閱讀障礙的神經(jīng)生理學(xué)研究

研究者通常采用事件相關(guān)電位（ERPs）、功能核磁共振成像（fMRI）、功能性近紅外光學(xué)成像（fNIR）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等技術(shù)考查閱讀障礙者的神經(jīng)基礎(chǔ)。經(jīng)過(guò)幾十年的研究發(fā)現(xiàn)：（1）大腦結(jié)構(gòu)方面，閱讀障礙者的左右兩側(cè)大腦高度對(duì)稱，而正常讀者的大腦左、右兩半球通常明顯不對(duì)稱。（2）腦區(qū)激活方面，閱讀障礙者大腦的低激活模式似乎比過(guò)度活躍模式更為普遍，涉及顳基底葉、頂葉和額葉的神經(jīng)回路更容易受損;顳頂葉和部分額葉中部區(qū)域?yàn)殚喿x障礙者可能發(fā)生的大腦紊亂的靶點(diǎn)，額葉的其他區(qū)域和枕葉似乎與閱讀障礙無(wú)關(guān)。（3）大腦激活的時(shí)間進(jìn)程方面，閱讀障礙者腦電波的潛伏期顯著長(zhǎng)于正常讀者，振幅與正常讀者也存在一定差異。然而，由于研究技術(shù)的限制，目前閱讀障礙神經(jīng)生理研究的結(jié)果之間還存在很多沖突。

二、閱讀障礙的遺傳機(jī)制研究

開(kāi)展閱讀障礙遺傳基因研究可以確定和分離出與閱讀障礙有關(guān)的候選基因，從生理學(xué)的角度解釋基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物在正常讀者和閱讀障礙者中所起的作用，進(jìn)而發(fā)展出減少不良基因影響的方法，對(duì)閱讀障礙者進(jìn)行基因治療，提高閱讀障礙者的閱讀效率。家系法（family based）、病例—控制組法（case-control）和數(shù)量性狀關(guān)聯(lián)分析法（quantitative trait association）是研究閱讀障礙的遺傳機(jī)制時(shí)普遍采用的方法。研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在8條不同的染色體上至少有9個(gè)閱讀障礙風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)DYX1-DYX9被定位（分別是1p36-p34、2p16-p15、3p12-p13、6p22、6q13-16.2、11p15.5、15q21.3、18p11.2和Xq27.3），并且跨越這些區(qū)域的幾個(gè)基因被普遍認(rèn)為可能是導(dǎo)致閱讀障礙的病因（即DYX1C1、DCDC2、KIAA0319、C2ORF3、MRPL19、ROBO1、FAM176A、NRSN1、KIAA0319L和FMR1）。然而，需要注意的是閱讀障礙的遺傳機(jī)制并非某一個(gè)基因，而是受多個(gè)基因共同影響，這就引出一系列問(wèn)題，即閱讀障礙的多個(gè)候選易感基因之間存在怎樣的相互關(guān)系？每個(gè)基因?qū)﹂喿x障礙的貢獻(xiàn)大小是否相同？如果不同，每個(gè)基因?qū)﹂喿x障礙的貢獻(xiàn)大小分別是多少？多個(gè)基因之間的關(guān)系是否受種群因素的影響？上述問(wèn)題將是未來(lái)研究者重點(diǎn)關(guān)注的方向。

三、閱讀障礙的基因—神經(jīng)影像學(xué)研究

上述研究結(jié)果分別展示了神經(jīng)影像學(xué)和分子遺傳學(xué)研究如何大大提高了人類對(duì)閱讀障礙機(jī)制的理解。盡管目前找到了一些閱讀障礙的候選易感基因以及大腦結(jié)構(gòu)和功能的異常，然而還遠(yuǎn)未全面了解閱讀障礙的根本原因。此外，神經(jīng)影像學(xué)和分子遺傳學(xué)技術(shù)分別存在一定的缺陷：分子遺傳學(xué)研究主要關(guān)注閱讀障礙的臨床表型，使得目前的研究結(jié)果出現(xiàn)沖突，例如一些研究發(fā)現(xiàn)閱讀障礙候選基因的陰性結(jié)果;神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)為閱讀障礙提供了一個(gè)可行的中間表型，但由于前人采用了不一致的成像方式，導(dǎo)致研究者很難將現(xiàn)有的神經(jīng)影像結(jié)果整合起來(lái)。因此，將神經(jīng)影像學(xué)和分子遺傳學(xué)技術(shù)結(jié)合起來(lái)，可以測(cè)量基因型和大腦表型之間的聯(lián)系，這是一種將閱讀障礙候選基因與大腦結(jié)構(gòu)和功能聯(lián)系起來(lái)的新策略?；颉窠?jīng)影像學(xué)相結(jié)合的研究，主要集中在至少一個(gè)閱讀障礙候選基因和跨越這些基因的功能變異。目前，研究者已經(jīng)開(kāi)始將一些閱讀障礙的候選基因在正常人群中開(kāi)展研究，提出一種跨學(xué)科、多層次的遺傳—神經(jīng)影像學(xué)方法，深入了解閱讀障礙從基因到外部行為的通路。

前人采用結(jié)構(gòu)磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，正常讀者的DYX1C1和KIAA0319基因與小腦上和下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)顳頂葉區(qū)的白質(zhì)體積和左側(cè)眶額區(qū)的皮層厚度顯著相關(guān)[1]。有研究采用功能性磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)KIAA0319基因與顳上溝功能激活的不對(duì)稱性相關(guān)，在完成與閱讀相關(guān)的任務(wù)時(shí)，與閱讀相關(guān)的大腦區(qū)域（即左前頂葉和右前頂葉）的激活程度存在個(gè)體差異[2]。此外，基因KIAA0319影響正常讀者和對(duì)照組的語(yǔ)言相關(guān)區(qū)域（即左側(cè)布洛卡-上/下頂葉網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)維爾尼克-額葉-枕葉網(wǎng)絡(luò)和雙側(cè)維爾尼克-額葉-頂葉網(wǎng)絡(luò)）的功能連接。健康成人DCDC2基因的一個(gè)等位基因變異與皮質(zhì)厚度和纖維束的個(gè)體差異有關(guān)，這種個(gè)體差異在閱讀和閱讀障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究（即左側(cè)顳內(nèi)側(cè)回與角回和邊緣上回的連接，上縱束和胼胝體）中比較常見(jiàn)。一項(xiàng)功能性磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)在閱讀任務(wù)中，DCDC2-READ1基因與左前下頂葉和右側(cè)枕外側(cè)顳回的大腦激活之間存在顯著的相關(guān)性，DCDC2d基因與左前下頂葉的激活之間存在名義上的（nominally）顯著相關(guān)性[3]。在語(yǔ)言加工任務(wù)中，正常讀者的CNTNAP2基因與布洛德曼區(qū)域7（BA7）、布洛德曼區(qū)域44（BA44）和布洛德曼區(qū)域21（BA21）的大腦結(jié)構(gòu)連接性和大腦激活強(qiáng)度有關(guān)。

顯然，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)可以很好地闡明遺傳變異在閱讀等復(fù)雜認(rèn)知功能病因?qū)W中的作用。然而，由于腦磁共振研究結(jié)果的異質(zhì)性，甚至有時(shí)是矛盾的結(jié)果，使得研究者還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有完全了解人類大腦中“閱讀回路”的復(fù)雜性。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析方法是增加神經(jīng)影像學(xué)研究復(fù)雜性和異質(zhì)性的兩個(gè)重要因素。由于每種閱讀障礙的候選基因可能在不同的、特定的認(rèn)知和感覺(jué)表型中造成個(gè)體不同的缺陷，因此將具有未知遺傳信息的被試納入研究可能會(huì)增強(qiáng)被試之間的異質(zhì)性。雖然已經(jīng)有研究采用基因—神經(jīng)影像學(xué)結(jié)合的方法考察了閱讀障礙的遺傳機(jī)制，但是相關(guān)的研究數(shù)量和研究結(jié)果太少，使得研究者無(wú)法明確每個(gè)閱讀障礙候選易感基因的具體作用。

值得注意的是，一些技術(shù)原因可能會(huì)限制將分子遺傳學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的研究結(jié)果整合在一起。在已有的19項(xiàng)基因—神經(jīng)影像學(xué)結(jié)合研究中，其中10項(xiàng)研究采用了1.5T掃描儀，8項(xiàng)研究使用了3T掃描儀，1項(xiàng)研究使用了4T掃描儀。甚至有兩項(xiàng)研究采用了相似的采集協(xié)議，都利用基于體素的形態(tài)測(cè)量技術(shù)考察了大腦的灰質(zhì)體積，但是只有部分結(jié)果相同。因此，未來(lái)研究需要采用更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、先進(jìn)的核磁共振成像擴(kuò)散協(xié)議（即高場(chǎng)強(qiáng)磁體、多方向和b值）和更明確的具有某種特定遺傳特征的人群。此外，更復(fù)雜的基于擴(kuò)散的技術(shù)，例如神經(jīng)軸突定向擴(kuò)散和密度成像技術(shù)（Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging， NODDI）可以提供更具體的灰質(zhì)和白質(zhì)指標(biāo)。神經(jīng)軸突定向擴(kuò)散和密度成像技術(shù)或其他精細(xì)技術(shù)的應(yīng)用將有助于閱讀障礙的研究，有助于研究者進(jìn)一步理清基因遺傳變異和大腦結(jié)構(gòu)變化之間的關(guān)系。

迄今為止，閱讀障礙的基因—神經(jīng)影像學(xué)相結(jié)合的研究?jī)H在閱讀任務(wù)中考察閱讀障礙候選基因的影響，不考慮每個(gè)閱讀障礙候選基因可能產(chǎn)生的缺陷。此外，雖然基于任務(wù)的功能磁共振成像可能有助于通過(guò)相關(guān)性分析或線性回歸分析研究閱讀障礙候選基因?qū)μ囟ù竽X功能的影響，但是靜息功能磁共振成像可能更適合研究基因?qū)Υ竽X功能的影響。值得注意的是，雖然采用基因—神經(jīng)影像學(xué)相結(jié)合的方法研究閱讀障礙尚處于起步階段，但是該方法已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于其他疾病的研究。例如，阿爾茨海默病神經(jīng)成像計(jì)劃已經(jīng)對(duì)1000名受試者進(jìn)行了核磁共振和正電子發(fā)射斷層掃描采集，獲得了基因圖譜。隨著基因圖譜的建立，多中心采集協(xié)議和處理方法的標(biāo)準(zhǔn)化也有力地支持了該計(jì)劃的成功，但遺憾的是，這些在閱讀障礙的基因—神經(jīng)影像學(xué)相結(jié)合的研究中仍然缺乏。

四、 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，目前研究者通常分開(kāi)考察閱讀障礙的神經(jīng)機(jī)制和遺傳機(jī)制。但是由于技術(shù)的限制，神經(jīng)機(jī)制研究和遺傳機(jī)制研究都存在一定的缺陷。在此基礎(chǔ)上，研究者提出可以將基因和神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)相結(jié)合，采用成像技術(shù)了解閱讀障礙候選易感基因的作用。目前采用基因—神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)相結(jié)合的研究數(shù)量還非常少，研究結(jié)果也存在異質(zhì)性，因此未來(lái)還需要更新研究技術(shù)，更科學(xué)有效地探討閱讀障礙的生物學(xué)基礎(chǔ)，了解閱讀障礙的成因。此外，開(kāi)展閱讀障礙生物學(xué)研究并不意味著閱讀障礙的影響因素只有生物因素，環(huán)境也是影響閱讀障礙的一個(gè)重要因素。環(huán)境如何影響閱讀障礙，尤其環(huán)境與生物因素是如何相互作用共同影響閱讀障礙的，還需要更進(jìn)一步的研究。

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