二聯(lián)療法用于幽門螺桿菌初次治療的研究進(jìn)展

孫寅力 張振玉

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)消化內(nèi)科(210006)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)感染是人類最常見的慢性感染之一，目前全球仍有半數(shù)以上的人口感染Hp。Hp感染者均存在慢性活動性胃炎，Hp胃炎已被定義為一種感染性疾病[1]。同時(shí)Hp也與消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤、胃癌等疾病密切相關(guān)，根除Hp是預(yù)防和治療這些疾病的主要措施。鉍劑四聯(lián)方案因其較高的根除率，目前已被各大國際共識/指南推薦為Hp感染的一線治療方案[2-5]，但該方案也存在一些不足之處，如鉍劑、四環(huán)素和呋喃唑酮在一些國家或地區(qū)難以獲得；服藥種類和數(shù)量多，不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高，部分患者尤其是老年人以及肝腎功能不全者難以耐受[6]，導(dǎo)致依從性下降；且多種抗菌藥物的使用可能會導(dǎo)致未來抗菌藥物耐藥率增加。阿莫西林耐藥率低或幾乎不耐藥，加強(qiáng)抑酸可顯著提高其療效。因此，強(qiáng)力酸分泌抑制劑[高劑量質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)或鉀離子競爭性酸阻滯劑(potassium-competitive acid blockers,P-CAB)]聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法逐漸受到重視。然而目前二聯(lián)療法中的藥物劑量和給藥頻率多樣，無法形成共識。本文對各種不同二聯(lián)療法進(jìn)行綜述，旨在為確定最佳劑量、給藥頻率和療程以及規(guī)范二聯(lián)療法提供依據(jù)。

一、PPI-阿莫西林二聯(lián)療法的前世今生

二聯(lián)療法最早于20世紀(jì)80年代末由Unge等[7]提出，組合方式主要為PPI+阿莫西林，并在Hp根除治療中初見成效。但之后該方案逐漸為三聯(lián)療法所取代，主要原因是PPI總劑量過低，不能充分抑制胃酸分泌，不利于阿莫西林發(fā)揮殺菌作用，導(dǎo)致根除率較低。近十余年來，改良二聯(lián)方案，即高劑量PPI聯(lián)合阿莫西林又重新受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。該方案已在Hp補(bǔ)救治療中獲得了較高的根除率[8-9]，且不良反應(yīng)發(fā)生率與共識推薦的補(bǔ)救治療方案相似，因此國外一些共識建議將其作為補(bǔ)救治療的一種選擇[2-4]。近年來國內(nèi)外也有多項(xiàng)臨床研究探討了高劑量二聯(lián)療法能否成為主流Hp初次治療方案，結(jié)果均表明其根除率和依從性與主流方案相當(dāng)且不良反應(yīng)更少，新近發(fā)表的數(shù)篇系統(tǒng)評價(jià)和meta分析亦得出一致結(jié)論[10-12]。2021年發(fā)表的一項(xiàng)網(wǎng)狀meta分析綜合比較了高劑量二聯(lián)療法、鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法、伴同療法和混合療法用于Hp一線治療的療效，基于概率的排序結(jié)果顯示高劑量二聯(lián)療法按意向治療(ITT)和按方案(PP)分析根除率均居首位，同時(shí)不良事件最少，因此可成為亞洲人群根除Hp的最佳一線治療方案[13]。

二、高劑量PPI聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法的作用機(jī)制

PPI的抑酸作用是二聯(lián)療法的基石，胃內(nèi)pH值升高可使對酸敏感的阿莫西林更加穩(wěn)定，生物利用度更高，并顯著降低其最低抑菌濃度(MIC)，同時(shí)增加胃內(nèi)阿莫西林藥物濃度[14]，從而顯著提高其療效。抑酸強(qiáng)度不足、24 h胃內(nèi)平均pH值介于3～6時(shí)，Hp發(fā)生球形變，對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥[15]，導(dǎo)致根除率大幅降低。PPI類藥物半衰期短，不同PPI的半衰期介于0.5～2.1 h之間，因此需多次給藥才能維持有效抑酸強(qiáng)度，并在一定程度上克服細(xì)胞色素P450酶2C19(CYP2C19)基因多態(tài)性的影響。

與Hp對克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐藥率不斷增高形成鮮明對比，其對阿莫西林的原發(fā)和繼發(fā)耐藥仍很罕見[16]。阿莫西林的殺菌效應(yīng)主要取決于其血漿濃度超過MIC的持續(xù)時(shí)間，其吸收入血快，但在6～8 h后即被排出體外，tid或qid給藥才能使血漿濃度超過MIC的時(shí)間最大化，從而發(fā)揮最佳殺菌作用[17-18]。

三、不同PPI、不同給藥方式的PPI-阿莫西林二聯(lián)療法

目前使用的PPI主要分為第一代的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、第二代的艾司奧美拉唑、雷貝拉唑以及新一代的艾普拉唑。較之第一代PPI，第二代PPI起效更快，抑酸作用更強(qiáng)、更持久，目前研究證實(shí)含高劑量艾司奧美拉唑或雷貝拉唑的二聯(lián)療法更易獲得令人滿意的根除率。含艾普拉唑的二聯(lián)療法目前僅有一項(xiàng)韓國研究發(fā)表，但I(xiàn)TT和PP根除率分別僅為79.3%和82.1%[19]，未來仍需進(jìn)一步探究。

1.艾司奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林：艾司奧美拉唑?yàn)榈诙鶳PI，服用后主要在肝內(nèi)經(jīng)由CYP3A4代謝，小部分經(jīng)由CYP2C19代謝，受CYP2C19基因多態(tài)性影響小，能維持良好的抑酸效果。目前各國開展了眾多基于艾司奧美拉唑的二聯(lián)方案的研究(表1)。

表1 艾司奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法用于Hp初次治療

①常規(guī)劑量+常規(guī)給藥頻率(bid)：艾司奧美拉唑用于根除Hp的常規(guī)劑量為20 mg[20]。田玲琳等[21]的研究比較了艾司奧美拉唑20 mg bid聯(lián)合阿莫西林1 000 mg tid 14 d二聯(lián)療法與常規(guī)劑量阿莫西林四聯(lián)療法的療效，結(jié)果顯示兩組根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PP:87.5%對92.2%,P>0.05)，二聯(lián)療法組不良反應(yīng)更少、更輕。但該研究樣本量有限，其結(jié)果仍需更大樣本、更高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證。

②常規(guī)劑量+高給藥頻率(>bid)：高采平等[22]的研究中，142例Hp感染初治患者隨機(jī)接受艾司奧美拉唑20 mg qid聯(lián)合阿莫西林750 mg qid或鉍劑四聯(lián)方案治療14 d，兩組根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PP:89.2%對93.9%,P>0.05)，但二聯(lián)療法組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著較低(3.1%對15.2%,P<0.05)。Song等[23]納入760例Hp感染初治患者的研究中試驗(yàn)組與對照組根除方案與上述相同，結(jié)果表明二聯(lián)療法較鉍劑四聯(lián)療法可獲得更高的根除率(PP:92.4%對87.8%,P=0.039)、更低的不良反應(yīng)發(fā)生率(17.6%對25.5%,P=0.008)和更好的依從性(96.3%對92.3%,P=0.019)。影響依從性的一個(gè)重要因素是藥物不良反應(yīng)，另一個(gè)是治療方案的復(fù)雜性。上述二聯(lián)方案雖然用藥頻率高，但藥物種類少、不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，依從性可得到保證。陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院蘭春慧團(tuán)隊(duì)的研究[24]亦評估了高給藥頻率二聯(lián)療法在初治患者中的療效，結(jié)果顯示其療效與含克拉霉素鉍劑四聯(lián)療法相當(dāng)(PP:91.1%對91.2%)，但更安全，成本更低。然而該研究中兩組克拉霉素耐藥率差異顯著，二聯(lián)組高達(dá)41.4%，鉍劑四聯(lián)組則僅為18.1%，導(dǎo)致研究結(jié)果可信度降低，也間接提示了藥敏試驗(yàn)的重要性。該團(tuán)隊(duì)還對上述二聯(lián)療法進(jìn)行了改良，但兩種改良方案根除率均不理想(PP:81.3%和86.4%)[25]。以上發(fā)現(xiàn)表明，療程14 d的艾司奧美拉唑20 mg qid聯(lián)合阿莫西林750 mg qid的二聯(lián)方案在國內(nèi)可獲得90%左右的根除率(PP分析)，療效與鉍劑四聯(lián)方案相當(dāng)，但具有不良反應(yīng)發(fā)生率更低、依從性更好的優(yōu)勢，可作為一種可供選擇的一線治療方案。艾司奧美拉唑20 mg qid可強(qiáng)力抑制胃酸，且不受CYP2C19基因型影響[26]，為成功根除Hp提供了堅(jiān)實(shí)的保障。

③高劑量+常規(guī)給藥頻率(bid)：我國Yu等[27]的研究將艾司奧美拉唑單次劑量提高至40 mg，bid給藥，與阿莫西林1 000 mg tid聯(lián)合可獲得96.1%的根除率(PP分析)。由此可見，艾司奧美拉唑40 mg bid的給藥方式在我國人群中同樣可保證抑酸效果。然而目前對艾司奧美拉唑40 mg bid二聯(lián)方案的研究有限，繼續(xù)增加阿莫西林給藥頻率至qid能否進(jìn)一步提高根除率仍需進(jìn)一步探究。

④高劑量+高給藥頻率(tid)：我國臺灣省一項(xiàng)研究進(jìn)一步將艾司奧美拉唑給藥頻率增加至tid，仍維持高劑量40 mg，聯(lián)合阿莫西林750 mg qid，根除率高(PP:95.7%)，不良反應(yīng)少而輕微[11]。意大利一項(xiàng)關(guān)于高劑量二聯(lián)療法的研究[28]中艾司奧美拉唑亦采用40 mg tid，但療程為10 d，根除率為87.5%。

2.雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林：雷貝拉唑作為第二代PPI，極少通過CYP2C19代謝，受CYP2C19基因型影響小。雷貝拉唑的常規(guī)劑量為20 mg[20]，不同二聯(lián)療法相關(guān)臨床研究中，雷貝拉唑的劑量和給藥頻率各不相同(表2)。

表2 雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法用于Hp初次治療

①低劑量+高給藥頻率(>bid)：我國一項(xiàng)回顧性真實(shí)世界研究[29]中，198例接受14 d低劑量雷貝拉唑(10 mg tid)聯(lián)合阿莫西林(1 000 mg tid)二聯(lián)療法治療的老年(≥60歲)或合并多種基礎(chǔ)疾病的患者納入分析，結(jié)果顯示根除率高(PP:94.7%)，不良反應(yīng)輕微且為自限性。該結(jié)果表明雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法在不能耐受鉍劑四聯(lián)療法的特殊患者中有很好的療效和安全性，為臨床決策提供了另一種選擇。索寶軍等[30]報(bào)道了一項(xiàng)由200例Hp感染初治患者參與的二聯(lián)療法臨床研究，雷貝拉唑和阿莫西林用法分別為10 mg qid和500 mg qid，PP分析根除率也超過了90%，不良反應(yīng)多為輕中度，依從性良好。

②常規(guī)劑量+常規(guī)給藥頻率(bid)：任玲等[6]開展的前瞻性、隨機(jī)、開放臨床試驗(yàn)比較了以雷貝拉唑?yàn)榛A(chǔ)的二聯(lián)療法中低劑量(10 mg bid)與常規(guī)劑量(20 mg bid)雷貝拉唑方案的療效差異，阿莫西林劑量均為1 000 mg tid，療程14 d。結(jié)果顯示低劑量組ITT和PP根除率均低于80%，這一根除率難以被接受，常規(guī)劑量組ITT和PP根除率均達(dá)到90%以上，提示抑酸是保證二聯(lián)療法根除成功的關(guān)鍵。目前針對此方案的臨床研究尚少，其有效性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

③常規(guī)劑量+高給藥頻率(>bid)：土耳其進(jìn)行的一項(xiàng)非劣效性研究[31]表明，雷貝拉唑20 mg tid聯(lián)合阿莫西林750 mg tid 14 d二聯(lián)療法與經(jīng)典鉍劑四聯(lián)療法相比根除率無明顯差異，且均未達(dá)到90%。新進(jìn)土耳其另一項(xiàng)研究[32]仍采用上述二聯(lián)方案但將阿莫西林單次給藥劑量由750 mg增至1 000 mg，PP根除率超過90%，且未觀察到任何不良反應(yīng)。我國臺灣省一項(xiàng)納入450例Hp感染初治患者的大規(guī)模、多中心臨床研究[8]顯示，雷貝拉唑20 mg qid聯(lián)合阿莫西林750 mg qid 14 d二聯(lián)療法根除率(PP:96.6%)顯著高于10 d序貫療法和7 d克拉霉素三聯(lián)療法，三組間不良事件和依從性無明顯差異，提示這一二聯(lián)方案可作為經(jīng)驗(yàn)性一線治療方案。另一項(xiàng)臺灣省研究[33]結(jié)果顯示上述二聯(lián)方案用于初治患者根除率與10 d鉍劑四聯(lián)療法相當(dāng)(PP:96.4%對92.8%,P>0.05)，且不良事件發(fā)生率更低(27%對61%,P<0.001)，依從性更好。馬來西亞學(xué)者報(bào)道了雷貝拉唑20 mg qid聯(lián)合阿莫西林1 000 mg qid治療14 d的根除率略優(yōu)于含克拉霉素14 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PP:93.8%對91.0%,P=0.482)[34]。需注意的是，該研究中二聯(lián)療法組的腹瀉發(fā)生率顯著高于三聯(lián)療法組(8.2%對1.1%,P=0.019)，推測可能與阿莫西林總劑量高達(dá)4 g/d有關(guān)。該研究的另一重要提示為，盡管阿莫西林總劑量增加，但根除率與同一方案但阿莫西林單次劑量為750 mg的研究相比并未進(jìn)一步提高，其原因可能是阿莫西林為時(shí)間依賴性而非濃度依賴性藥物，延長阿莫西林藥物濃度在其MIC值之上的時(shí)間比增加劑量更為重要[35]。在二聯(lián)療法中，阿莫西林劑量是否需增至4 g/d需進(jìn)一步研究權(quán)衡利弊。

上述研究結(jié)果表明，雷貝拉唑20 mg與阿莫西林均為qid給藥時(shí)療效相對穩(wěn)定，根除率達(dá)到90%以上，可作為理想的根除治療方案。其獲得高根除率的原因?yàn)槔棕惱騫id給藥可顯著降低24 h胃內(nèi)酸度，發(fā)揮強(qiáng)力抑酸作用[36]。雷貝拉唑低劑量方案的療效尚需更多臨床研究資料證實(shí)。此外，以上得出的較一致的結(jié)果均源自亞洲研究，其原因可能為亞洲人群CYP2C19基因型為快代謝型者的比例遠(yuǎn)低于白種人(30%～40%對70%)[37]，保證了雷貝拉唑在亞洲人群中的抑酸效果。雷貝拉唑qid的給藥方式在歐美國家是否有效尚需研究驗(yàn)證。

四、含伏諾拉生新型二聯(lián)療法

P-CAB類的富馬酸伏諾拉生是一種應(yīng)用前景光明的抑酸藥物，其通過與H+-K+-ATP酶可逆性結(jié)合[38]，競爭性阻滯K+與該酶結(jié)合這一全新機(jī)制發(fā)揮抑酸作用。與傳統(tǒng)PPI相比，伏諾拉生具有以下幾大優(yōu)勢：在酸環(huán)境中更穩(wěn)定，首劑全效，可更快升高胃內(nèi)pH值，半衰期更長，24 h抑酸作用穩(wěn)定；與CYP2C19基因型無明確相關(guān)性[39-40]。目前含伏諾拉生三聯(lián)方案(伏諾拉生+阿莫西林+克拉霉素)在日本已作為根除Hp的一線和二線方案[41]。同時(shí)日本學(xué)者也探索了伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林新型二聯(lián)療法是否同樣有效(表3)。該方案的作用機(jī)制亦以強(qiáng)力抑酸為基礎(chǔ)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究[42]評價(jià)了7 d伏諾拉生20 mg bid聯(lián)合阿莫西林750 mg bid 二聯(lián)療法的療效和安全性，結(jié)果顯示其根除率和安全性均不劣于含伏諾拉生7 d三聯(lián)療法。日本學(xué)者還探究了伏諾拉生二聯(lián)療法在日本初中二年級學(xué)生(13～15歲)這一特殊人群中的有效性，結(jié)果同樣顯示該方案不劣于含伏諾拉生7 d三聯(lián)療法[43]。二聯(lián)療法減少了抗菌藥物的使用，對腸道菌群組成的影響較小，對于年輕Hp感染者尤其有益。然而采用上述給藥劑量和頻率，根除率僅在85%左右，因此仍需進(jìn)一步探索改良方案。如增加阿莫西林給藥頻率，或?qū)? d療程延長至14 d，或在二聯(lián)方案中添加益生菌，均有可能進(jìn)一步提高根除率。日本另一項(xiàng)臨床研究[44]將阿莫西林給藥頻率增至tid(500 mg)，結(jié)果顯示7 d二聯(lián)療法根除率不劣于含伏諾拉生7 d三聯(lián)療法，兩種方案的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。上述三項(xiàng)研究均提示基于伏諾拉生的二聯(lián)療法有效性不劣于三聯(lián)療法，且無需第二種抗菌藥物(克拉霉素)，可降低治療成本，尤其適用于克拉霉素高耐藥率地區(qū)。伏諾拉生2020年剛于我國上市，基于伏諾拉生的二聯(lián)療法在我國的研究尚屬空白，需開展大量多中心研究確定其與阿莫西林聯(lián)合的最佳劑量、給藥頻率和療程。

表3 伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林二聯(lián)療法用于Hp初次治療

五、總結(jié)與展望

本文對不同PPI、不同給藥方式的二聯(lián)療法以及含伏諾拉生新型二聯(lián)療法進(jìn)行歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)高劑量二聯(lián)療法的Hp根除率與鉍劑四聯(lián)療法相當(dāng)，同時(shí)不良反應(yīng)更低，依從性更好，且抗菌藥物種類減少有利于延緩耐藥率增加的趨勢以及減少由腸道菌群改變引起的難以預(yù)測的疾病，有望成為Hp初次治療的一線治療方案，尤其是第二代PPI艾司奧美拉唑20 mg qid或雷貝拉唑20 mg qid聯(lián)合阿莫西林750 mg qid、療程14 d的高劑量二聯(lián)方案在多項(xiàng)研究中獲得了普遍較高的根除率。目前關(guān)于二聯(lián)療法的研究尚存在以下不足：大部分研究樣本量較小且為單中心研究，降低了研究結(jié)果的可靠性；部分研究未進(jìn)行CYP2C19基因型、Hp毒力基因、24 h胃內(nèi)pH檢測和藥敏試驗(yàn)，亦未調(diào)查入組患者的一般情況，因此無法全面分析研究結(jié)果的影響因素。針對這些不足，未來需開展更多多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究以確定最佳高劑量二聯(lián)方案。二聯(lián)療法對胃腸道微生態(tài)的影響以及相應(yīng)益生菌干預(yù)也是未來研究的趨勢。隨著伏諾拉生進(jìn)入中國市場，含伏諾拉生新型二聯(lián)療法將是未來研究的熱點(diǎn)。此外，盡管含阿莫西林二聯(lián)療法有著很好的應(yīng)用前景，但是對于青霉素過敏者，該方案不再適用，需尋找其他耐藥率低、不良反應(yīng)小的替代藥物。已有研究[45]報(bào)道，含頭孢呋辛的鉍劑四聯(lián)方案在青霉素過敏者中可獲得90.1%的根除率(PP分析)。目前尚無抑酸藥物與頭孢呋辛組成新型二聯(lián)療法用于根除Hp的研究報(bào)道，有待未來進(jìn)一步探究。一個(gè)成功的經(jīng)驗(yàn)性治療方案應(yīng)適用于所有人群，當(dāng)不同給藥方式均能獲得超過90%的根除率時(shí)，需從中選擇依從性更好、不良反應(yīng)更少、成本更低的方案。因此，未來仍需對二聯(lián)療法作進(jìn)一步完善。