柴樸湯聯(lián)合化痰消瘀方治療胃癌前病變伴焦慮抑郁*

尤軼，魏睦新

1.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210009； 2.泰州市中醫(yī)院，江蘇 泰州 225300； 3.南京醫(yī)科大學中西醫(yī)結合研究所，江蘇 南京 210009

胃癌發(fā)病已上升至我國常見惡性腫瘤第2位，目前，我國新發(fā)胃癌病例以及胃癌死亡病例占全球40%左右，嚴重威脅著人們健康[1]。胃癌前病變是慢性萎縮性胃炎或伴腸上皮化生或伴異型增生的病理組織學變化階段，是正常胃黏膜向胃癌轉化過程中的重要階段[2]。部分胃癌前病變患者有腫瘤家族史，或患者平素易表現(xiàn)焦慮、抑郁情緒，自訴常常有諸如脘腹?jié)M悶不舒、脅肋脹痛、喜嘆息、煩躁不安；或氣短懶言，咽中如有炙肉、吐之不出、吞之不下，納呆，大便溏或黏膩不爽，睡眠障礙等癥狀。研究顯示，約43.9%胃癌前病變患者會出現(xiàn)不同程度的焦慮、抑郁情緒，且焦慮積分升高與異型增生呈明顯正相關，會加速向胃癌轉化的進程[3-4]?！吨袊晕秆?017年共識意見》指出，有消化不良癥狀且伴明顯精神心理因素的患者可用抗抑郁藥或抗焦慮藥[5]。胃癌前病變伴見焦慮抑郁狀態(tài)患者往往選擇黛力新，是由小劑量氟哌噻噸和美利曲辛組成的，兩種成分配伍改善患者的反流癥狀、抗抑郁和改善軀體化癥狀，從而可以更好地改善患者睡眠質量和生活質量。但是抗焦慮抑郁藥物存在藥物依賴性和不良反應，長期服用有時會出現(xiàn)排尿困難、便秘等不良反應。停藥后焦慮抑郁癥狀反彈也是治療過程中的一個難題[6-7]。因此，中醫(yī)藥根據(jù)患者體質和證候特點辨證治療胃癌前病變伴焦慮抑郁狀態(tài)患者可發(fā)揮獨特優(yōu)勢?；诖耍狙芯坎捎迷诔Ｒ?guī)西藥治療基礎上聯(lián)合使用柴樸湯、化痰消瘀合方治療胃癌前病變伴焦慮抑郁狀態(tài)患者，觀察其對胃癌前病變療效、中醫(yī)證候積分及焦慮抑郁狀態(tài)的改善情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年4月至2020年4月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科門診68例脾虛肝郁型胃癌前病變伴焦慮抑郁患者，隨機將患者分為對照組33例和治療組35例。對照組男15例，女18例；年齡27～65(51.00±7.89)歲；胃鏡病理腺體萎縮程度：輕度18例，中度12例，重度3例；腸上皮化生程度：無5例，輕度14例，中度12例，重度2例；異型增生：無25例，輕度4例，中度2例，重度2例。治療組男18例，女17例；年齡31～75(53.00±10.06)歲；胃鏡病理腺體萎縮程度：輕度20例，中度11例，重度4例；腸上皮化生：無6例，輕度15例，中度10例，重度4例；異型增生：無26例，輕度3例，中度4例，重度2例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會批準(批號：2016-SRFA-200)，所有患者均知情同意。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準胃癌前病變診斷標準：參照《中國慢性胃炎共識意見(2017年，上海)》[5]和《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結合診療共識意見(2017年)》[8]對慢性萎縮性胃炎、腸化、異型增生的診斷。焦慮抑郁狀態(tài)診斷標準：參照《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》對焦慮抑郁狀態(tài)的診斷[9]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]中慢性萎縮性胃炎脾虛肝郁證的診斷：以情緒不暢為誘因，主癥表現(xiàn)：脘脹納呆、噯氣則舒、善太息、兩脅下滿痛、反酸欲嘔；次癥：急躁易怒、煩躁不安，或默默不欲飲食、咽中異物感、睡眠困難、便溏黏膩不爽、舌質暗脈弦數(shù)等。主癥及次癥均符合兩項以上者，即可診斷。

1.3 病例納入及排除標準

1.3.1 病例納入標準①符合上述胃癌前病變和焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)診斷，患者經(jīng)過內(nèi)鏡組織病理學確診，并且漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評分為7～29分，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評分為8～35分；②中醫(yī)證型為脾虛肝郁證；③具有完全行為能力的成年人，年齡為18～75周歲；④幽門螺桿菌陽性者均已完成抗幽門螺桿菌治療，且復查轉陰后方可入組；⑤醫(yī)從性好，能夠按照醫(yī)囑規(guī)律服藥并堅持6個月。

1.3.2 病例排除標準①不符合納入標準者；②合并重要器官嚴重器質性病變者；③合并惡性腫瘤患者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤合并有精神疾病史，無行為能力者；⑥近1個月有口服抗焦慮、抗抑郁藥品患者；⑦對多種食物及多味中藥過敏者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組①抗胃癌前病變治療：給予質子泵抑制劑、抗酸藥、胃腸道動力藥、消化酶補充劑、水溶性維生素等抑制胃酸、保護胃黏膜、促胃腸動力、改善消化、補充葉酸等治療。具體藥物如下：雷貝拉唑腸溶膠囊(濟諾)，20 mg，7粒，濟川藥業(yè)集團有限公司。鋁碳酸鎂片(達喜)0.5 g，20片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司。替普瑞酮膠囊(施維舒)50 mg，20粒，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司。鹽酸伊托必利片(為力蘇)50 mg，20片，上海雅培制藥有限公司。復方消化酶膠囊(千紅怡美)，10粒，常州千紅生化制藥股份有限公司。葉酸片5 mg，100片，天津力生制藥股份有限公司。②抗焦慮抑郁治療：黛力新(氟哌噻噸美利曲辛片，丹麥靈北制藥，規(guī)格：每片含氟哌噻噸0.5 g和美利曲辛10 mg)每日1粒，早餐后服用，黛力新口服兩個月后，改為隔日服1粒，服滿兩個月后，再改為隔2 d服1粒，再服滿兩個月后停藥。

1.4.2 治療組在對照組的基礎上給予柴樸湯、化痰消瘀方，方藥組成：陳皮10 g，法半夏10 g，豬苓15 g，莪術10 g，雞內(nèi)金10 g，丹參15 g，檀香5 g，砂仁(后下)3 g，吳茱萸3 g，黃連3 g，烏賊骨20 g，薏苡仁30 g，貓爪草10 g，仙鶴草15 g，柴胡5 g，黃芩10 g，黨參15 g，甘草3 g，厚樸10 g，蘇梗10 g。隨癥加減：胃痛或腹痛明顯者加延胡索10 g，香附10 g；反酸明顯者加白及10 g，煅瓦楞子20 g；腹脹、腸鳴響者加防風10 g，木香10 g；噯氣頻頻者加枳殼 10 g，旋覆花10 g；腹脹、消化不良者加焦山楂10 g，焦神曲10 g；嚴重睡眠障礙者加酸棗仁15 g，夜交藤 20 g；舌紅少苔者加麥冬10 g，生地黃10 g；重度異型增生者加藤梨根20 g，半枝蓮15 g。上述藥材均由南京鶴齡藥事服務有限公司配制，每日1劑，加水濃煎，每日早晚飯后1.5 h服用。服藥周期為6個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 內(nèi)鏡下病理萎縮、腸化、異型增生評分所有患者分別于治療前及治療后6～12個月在三級以上醫(yī)院行胃鏡檢查，要求復查活檢部位，至少涵蓋治療前活檢部位，必要時可以增加其他部位的活檢。分別按照萎縮、腸化、異型增生程度計無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)。觀察鏡下胃黏膜表現(xiàn)及萎縮、腸化、異型增生病理評分的變化。

1.5.2 中醫(yī)證候評分參照《中藥新藥臨床指導原則(試行)》[10]。比較兩組患者中醫(yī)證候脘脹納呆、脅下滿痛、反酸欲嘔的評分變化，以0～6分計，分別按照無、輕度、中度、重度計0分、2分、4分、6分；煩躁不安、咽中異物感、便溏不爽、舌質淡紅脈弦的評分以0～3分計，分別計0分、1分、2分、3分；中醫(yī)證候總積分為主癥和次癥積分之和。

1.6 療效判定標準通過HAMA 24項和HAMD 14項對患者焦慮抑郁狀態(tài)進行評分，觀察積分改善情況。參照《精神科評定量表手冊》評價焦慮抑郁狀態(tài)療效[11]。治愈：主要癥狀全部消失，焦慮抑郁情緒全部緩解；顯效：主要臨床癥狀基本消失，焦慮抑郁情緒明顯緩解；有效：主要臨床癥狀一部分消失，焦慮抑郁情緒有緩解；無效：主要臨床癥狀沒有消失，焦慮抑郁情緒無緩解。

有效率=(治愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患者治療前后胃鏡病理積分比較治療后，兩組患者內(nèi)鏡下胃黏膜萎縮評分、腸化評分、異型增生評分均顯著降低(P<0.05)，治療組萎縮及腸化病理評分均低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后胃鏡病理積分比較 分)

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療6個月后，兩組患者中醫(yī)證候積分均顯著降低(P<0.05)，治療組治療后脅下滿痛、反酸欲嘔、煩躁不安、咽中異物感評分低于同期對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后HAMD、HAMA積分比較治療6個月后，兩組患者HAMA、HAMD評分均顯著降低，且治療組積分低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后HAMD、HAMA積分比較 分)

2.4 兩組患者HAMA和HAMD療效比較治療6個月后，治療組HAMA療效的有效率為88.57%(31/35)，對照組為72.73%(24/33)，見表4。治療組HAMD療效的有效率91.43%(32/35)，對照組為75.76%(25/33)，組間比較，治療組HAMA和HAMD療效均優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表5。

表4 兩組患者HAMA和HAMD療效比較 例

表5 兩組胃癌前病變伴焦慮抑郁HAMD治療效果比較 例

3 討論

慢性萎縮性胃炎發(fā)病率占全部慢性胃炎的10%～20%，起初是以胃黏膜萎縮為主要病理表現(xiàn)，隨著慢性萎縮性胃炎加重，進而導致胃黏膜正常腺體功能逐漸喪失，胃蛋白酶原分泌、合成功能受到影響。其中慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生或/及異型增生被定義為胃癌前病變[12-13]。目前，西醫(yī)一般采用根除幽門螺桿菌藥物、胃黏膜保護劑以及鉍劑、抗膽汁反流、促胃腸道動力藥物、內(nèi)鏡下治療等，伴隨根除幽門螺桿菌方案的普及和現(xiàn)代內(nèi)鏡下黏膜切除術或內(nèi)鏡下黏膜剝離術不斷優(yōu)化，對控制胃癌前病變和切除早期病變灶發(fā)揮了積極作用。

中醫(yī)根據(jù)患者體質和證型進行辨證施治具有優(yōu)勢。胃癌前病變證型一般為痰凝瘀阻證，化痰消瘀方逆轉胃癌前病變療效顯著[14-15]。中醫(yī)認為，胃癌前病變病程周期較長，雖然病位在胃，但這部分患者若情志不暢，思慮勞神，精神抑郁，則可使肝膽氣機郁滯，氣血互結，出現(xiàn)脅肋部脹滿疼痛。肝氣郁結，橫逆犯胃，則加重胃氣上逆，而發(fā)反酸欲嘔。氣機不暢，日久生痰，痰隨氣逆上行于咽喉，則咽中異物感，咽之不下，吐之不出。久病思慮過度耗傷心脾則煩躁不安，情志異常波動往往會使胃癌前病變病情加重，或加重惡化。故臨床胃癌前病變伴焦慮抑郁狀態(tài)辨證大多屬于脾虛肝郁證，癥狀可見胃脘或脅肋部脹滿、胸悶、胃痛、反酸欲嘔、納食減少、咽干異物感、煩躁不安、大便溏薄、口苦口干、健忘、失眠、舌質暗脈弦數(shù)等。抑郁焦慮狀態(tài)屬中醫(yī)“郁證”“臟燥”等范疇?！秱摗分杏嘘P描述“嘿嘿不欲飲食，心煩”“心中煩，不得臥”“氣上沖胸”與現(xiàn)代醫(yī)學對焦慮抑郁癥狀的闡述癥狀大致相近[16]。

近年來，柴胡類復方治療抑郁的文獻較為豐富[17-19]。黃煌[20]提出，小柴胡湯與半夏厚樸湯合方，名柴樸湯，可治療胸悶脅痛、咽喉、食道異物感、精神不安定、食欲不振，惡心嘔吐等。日本漢方早年就有文獻報道，柴樸湯治療伴抑郁傾向的咽部異物感療效顯著[21]。研究表明，柴樸湯有和解少陽、理氣化痰、調(diào)暢氣機之功[22]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云：“柴胡主心腹腸胃結氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新。”筆者在化痰消瘀方基礎上加柴胡疏利三焦，透達少陽之邪，疏肝郁降逆胃氣而解胸脅脹滿或上腹部疼痛、默默不欲飲食、反酸欲吐、口苦、咽中不適等癥。配伍黃芩可外透內(nèi)清少陽邪熱，共解少陽之邪。加理氣藥蘇梗使機體陰陽合和，氣機升降自如[23]。小柴胡湯與化痰消瘀方中大量化痰藥半夏、陳皮、茯苓等同用，能解氣郁、化痰阻，治療胸阻異物感[24]。研究表明，小柴胡湯可減輕患者胃鏡下糜爛、反流出現(xiàn)的反酸、胃灼熱等癥狀[25-26]。中醫(yī)多認為，梅核氣由七情郁結，氣機不暢，氣滯痰凝，上逆于咽喉之間而致。《備急千金要方》用半夏厚樸湯治“胸滿，心下堅，咽中怗怗，如有炙肉，吐之不出，吞之不下”?；迪龇街邪胂?、茯苓加味厚樸以行氣散結，下氣除脹滿；痰氣并治，共奏化痰降逆、開郁散結之功。

本研究顯示：治療后，兩組患者內(nèi)鏡下胃黏膜萎縮評分、腸化評分、異型增生評分均顯著降低(P<0.05)，治療組胃黏膜萎縮評分、腸化評分低于對照組(P<0.05)。治療后，兩組患者脘脹納呆、脅下滿痛、反酸欲嘔、煩躁不安、咽中異物感、便溏不爽、舌質暗脈弦數(shù)等證候評分均顯著下降(P<0.05)，治療組脅下滿痛、反酸欲嘔、煩躁不安、咽中異物感評分低于對照組(P<0.05)。治療后，兩組患者HAMA和HAMD積分顯著降低(P<0.05)，治療組HAMA和HAMD積分低于對照組(P<0.05)。治療后，治療組HAMA療效的有效率為88.57%(31/35)，對照組為72.73%(24/33)，治療組HAMD療效的有效率為91.43%(32/35)，對照組為75.76%(25/33)，治療組HAMA和HAMD療效均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

綜上，柴樸湯聯(lián)合化痰消瘀方治療胃癌前病變伴焦慮抑郁(脾虛肝郁型)患者療效顯著，可有效降低胃黏膜內(nèi)鏡病理萎縮和腸化積分，改善患者焦慮抑郁狀態(tài)。