席嵐嵐,宋太平,史孟華,劉全林,宋光瑞
(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450000;2.鄭州市大腸肛門病醫(yī)院,河南 鄭州 450004)
潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種影響胃腸道的慢性特發(fā)性疾病,主要累及結(jié)腸黏膜層及黏膜下層。病變可累及全結(jié)腸和末段回腸,呈連續(xù)性分布,以進(jìn)行性和不可預(yù)知的疾病過程為特征[1]。近年來研究表明,UC的患病率和發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì),已成為危害我國人民身體健康的主要腸道疾病之一[2]。因其反復(fù)發(fā)作,復(fù)發(fā)率高,遷延難愈,因此也成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[3]。美沙拉嗪是治療輕、中度UC的常用藥物,通過抑制促炎性細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄,減輕腸黏膜的炎性狀態(tài),從而起到緩解作用[4];美沙拉嗪在臨床上雖起到了一定的緩解作用,但存在維持緩解時(shí)間短、難以根治等問題[5]。補(bǔ)陽止瀉湯為宋光瑞教授經(jīng)驗(yàn)方,在臨床取得了良好的療效[6]。本研究擬探討補(bǔ)陽止瀉湯加減治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎的療效及對(duì)患者促炎性細(xì)胞因子水平、免疫功能指標(biāo)的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。
1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017)》[7]制定,根據(jù)患者的癥狀、體征、腸鏡檢查及病理組織學(xué)檢查后確診。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):辨證為脾腎陽虛證[8]。主癥:久瀉,夾有白凍,腹痛。次癥:腹脹,食少納差,形寒肢冷,腰酸膝軟。舌脈:舌淡胖,苔薄白潤,脈沉細(xì)。有主癥2項(xiàng)加次癥2項(xiàng),參考舌脈,即可診斷。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)辨證為脾腎陽虛證;(2)病情程度為輕度或中度;(3)試驗(yàn)前1周內(nèi)未接受與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的治療;(4)年齡18~65歲,性別不限;(5)了解本研究方案,并簽署知情同意書。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)其他腸炎患者;(2)消化道腫瘤患者;(3)病情為急性爆發(fā)型患者;(4)有腸外表現(xiàn)者,或合并嚴(yán)重的并發(fā)癥者;(5)有心血管、肺、肝、腎、內(nèi)分泌、神經(jīng)和血液系統(tǒng)等疾病;(6)精神病患者;(7)妊娠及哺乳期婦女;(8)對(duì)本試驗(yàn)藥物過敏者。
1.4 研究對(duì)象 選取70例在2018年10月至2019年10月就診于鄭州市大腸肛門病醫(yī)院門診及住院的脾腎陽虛型UC患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各35例。本研究經(jīng)鄭州市大腸肛門病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(ZG2018YX063)。
1.5 治療方法
1.5.1 對(duì)照組 給予美沙拉嗪緩釋顆粒(法國愛的發(fā)制藥公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號(hào)H20100062,500mg/袋),口服,1.0g/次,3次/d。
1.5.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予補(bǔ)陽止瀉湯加減,方藥組成:補(bǔ)骨脂20 g,肉豆蔻15 g,黃連9 g,黃麻根9 g,山藥20 g,劉寄奴9 g,木香12 g,菖蒲9 g,焦神曲、焦麥芽、焦山楂各6 g,炙甘草6 g。臨證加減:陽虛重者加附子5 g,肉桂5 g;腹痛重者加烏藥、荔枝核各10 g;大便帶血者加地榆、白及各10 g。1劑/d,水煎取汁400 mL,分早晚溫服。
兩組均治療4周。
1.6 觀察指標(biāo)
1.6.1 中醫(yī)證候積分 在治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]評(píng)定中醫(yī)證候積分,腹痛、腹脹、腹瀉、黏液膿血便、里急后重按無、輕度、中度、重度,分別計(jì)0級(jí)(0分)、Ⅰ級(jí)(2分)、Ⅱ級(jí)(4分)、Ⅲ級(jí)(6分)。
1.6.2 Mayo活動(dòng)指數(shù)積分 參照Mayo活動(dòng)指數(shù)評(píng)分系統(tǒng)[7],對(duì)患者治療前后排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡情況和醫(yī)師評(píng)估4個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià),按無、輕度、中度、重度分4個(gè)等級(jí),分別計(jì)0、1、2、3分。
1.6.3 血清促炎性細(xì)胞因子 在治療前后抽取兩組患者外周靜脈血各5 mL,離心分離血清后,采用ELISA法測定治療前后兩組患者血清IL-6、IL-8和TNF-α水平,ELISA檢測試劑盒均由上海生工生物提供。
1.6.4 免疫功能 在治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血3mL,使用7060型全自動(dòng)生化分析儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平,計(jì)算CD4+/CD8+水平。
1.6.5 不良反應(yīng) 治療前后檢測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能,并觀察研究期間不良事件。
1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017)》[7]制定:療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。痊愈:中醫(yī)證候、體征基本改善,療效指數(shù)≥95%;顯效:中醫(yī)證候、體征明顯改善,70%≤療效指數(shù)<95%;有效:中醫(yī)證候、體征均有改善,30%≤療效指數(shù)<70%;無效:中醫(yī)證候、體征無明顯減輕或加重,療效指數(shù)<30%??傆行?[(臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。
1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料均用(s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料,用“中位數(shù)(四分位數(shù)間距)”[M(P25,P75)]描述,組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例和率表示,采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。(見表1)
表1 兩組患者基線資料
2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率為94.29%(33/35),對(duì)照組總有效率為82.86%(29/35)。治療組患者中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.397,P=0.017)。(見表2)
表2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較
2.3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 與治療前比較,兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均明顯下降(P<0.01);治療后,治療組患者中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組(P<0.01)。(見表3)
表3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較[M(P25,P75),分]
2.4 兩組患者M(jìn)ayo評(píng)分比較 與治療前比較,兩組患者治療后Mayo評(píng)分均明顯下降(P<0.01);治療后,治療組患者M(jìn)ayo評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.01)。(見表4)
表4 兩組患者M(jìn)ayo評(píng)分比較[M(P25,P75),分]
2.5 兩組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較 與治療前比較,兩組患者治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均明顯下降(P<0.01)。治療后,治療組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.01)。(見表5)
表5 兩組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較s,ng/L)
表5 兩組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較s,ng/L)
IL-6 IL-8 TNF-α治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對(duì)照組35 71.33±13.29 40.98±9.13 16.060 0.000 79.67±9.41 43.08±5.74 35.648 0.000 59.65±6.91 30.00±4.80 23.81 0.000治療組35 72.55±13.9 33.56±4.03 17.610 0.000 78.25±8.79 36.04±4.75 30.686 0.000 59.55±7.68 24.56±3.65 29.32 0.000 t-0.374 4.392 0.653 5.590 0.058 5.342 P 0.709 0.000 0.516 0.000 0.954 0.000組別 例數(shù)
2.6 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 與治療前比較,兩組患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高(P<0.01);治療后,治療組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組(P<0.01)。(見表6)
表6 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較
表6 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較
CD4+(%) CD3+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對(duì)照組35 57.80±3.09 62.21±2.84-6.453 0.000 27.47±1.35 32.20±1.42-14.098 0.000 0.89±0.08 1.17±0.08-13.644 0.000治療組35 57.79±2.89 66.35±3.52-11.607 0.000 27.55±1.31 36.01±1.87-21.526 0.000 0.91±0.08 1.38±0.09-22.249 0.000 t 0.019 -5.409 -0.257 -9.632 -1.189 -10.083 P 0.985 0.000 0.798 0.000 0.238 0.000組別 例數(shù)
2.7 安全性評(píng)價(jià)及不良反應(yīng) 兩組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能均未見明顯異常,也未出現(xiàn)過敏等癥狀。治療過程中僅出現(xiàn)食欲減退、輕微惡心、頭暈不適。治療組1例患者出現(xiàn)惡心;對(duì)照組1例患者惡心、頭暈,1例患者頭痛,給予對(duì)癥處理后癥狀均消除。兩組不良反應(yīng)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.348,P=0.555)。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療潰瘍性結(jié)腸炎多采取升階梯治療方案,氨基水楊酸制劑(5-ASA)為誘導(dǎo)輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎臨床緩解的一線藥物。口服5-ASA無效的患者則選擇皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑、生物制劑等藥物。然而,類固醇存在嚴(yán)重的副作用,免疫調(diào)節(jié)劑起效慢,生物制劑存在價(jià)格昂貴等問題。隨著疾病的發(fā)展,單純的西醫(yī)或中醫(yī)治療已經(jīng)不能滿足臨床的需求。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明中西醫(yī)結(jié)合療法能提高臨床療效、協(xié)同西藥增效減毒、降低復(fù)發(fā)率,值得臨床推廣。
中醫(yī)古籍中并沒有與UC相對(duì)應(yīng)的病名,但根據(jù)其臨床表現(xiàn),UC在中醫(yī)學(xué)中屬于“泄瀉”“久痢”“腸癖”“腹痛”等范疇。病位在大腸,與脾胃、肝、腎存在密切關(guān)系。古人有“久瀉無不傷腎”之說,脾虛濕熱蘊(yùn)腸,腹瀉不止,出現(xiàn)腎陽虛弱,脾失溫煦,脾陽更衰;腎陽虛弱難以溫化水濕,虛寒濕盛,濕郁化熱,氣血阻滯,發(fā)為瀉痢。故當(dāng)施補(bǔ)陽止瀉之法,從根本上袪除病因。宋光瑞教授長期致力于中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床診療,積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。宋光瑞教授結(jié)合歷代醫(yī)家的學(xué)術(shù)思想,提出了補(bǔ)陽止瀉法治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎的觀點(diǎn)。補(bǔ)陽止瀉湯源于《普濟(jì)本事方》二神丸加味。方中補(bǔ)骨脂辛苦溫,補(bǔ)腎助陽,溫脾止瀉;肉豆蔻辛溫,澀腸止瀉,溫中行氣。兩者共為君藥,具有補(bǔ)陽止瀉之功。黃連清熱燥濕、解毒,以除致病之因;黃麻根利濕止瀉;山藥益氣養(yǎng)陰,補(bǔ)脾肺腎;劉寄奴、木香行氣活血止痛。四者共為臣藥,調(diào)中導(dǎo)滯,調(diào)氣則后重自除。石菖蒲具有化濕、開胃、行氣功效。焦麥芽、焦山楂、焦神曲健胃消積。炙甘草調(diào)和諸藥。以上諸藥合用,共奏健脾益氣、溫補(bǔ)脾腎、祛濕止瀉、行氣導(dǎo)滯之功。經(jīng)過4周治療后,治療組患者中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);且治療后治療組患者M(jìn)ayo評(píng)分、中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組(P<0.01);兩組不良反應(yīng)少且輕微,兩組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以上結(jié)果表明補(bǔ)陽止瀉湯減輕了脾腎陽虛型UC臨床癥狀,控制了疾病活動(dòng),不良反應(yīng)少且輕微,臨床療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。
潰瘍性結(jié)腸炎病因尚不明確,但遺傳、環(huán)境因素和免疫之間的相互作用在其發(fā)展中發(fā)揮了作用[10]。UC的發(fā)病與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中的促炎性細(xì)胞因子關(guān)系密切。白介素在UC發(fā)生、發(fā)展過程中存在表達(dá)改變,提示白介素可以作為監(jiān)測UC病情變化的檢測指標(biāo),成為UC診療的新熱點(diǎn)[11]。促炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)的過度表達(dá),抗炎細(xì)胞因子表達(dá)受到抑制,導(dǎo)致腸道功能受損是UC發(fā)病重要機(jī)制[12-13]。其中TNF-α能夠誘導(dǎo)和加速腸黏膜損傷[14]。李大煒等[15]通過雙向調(diào)節(jié)促炎/抗炎細(xì)胞因子,可以促使腸道黏膜愈合恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)CD4+和CD8+等T淋巴細(xì)胞亞群比例失衡與促炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)密切相關(guān),可能是誘發(fā)UC活動(dòng)的重要因素[16]。如IL-6、IFNα等促炎性細(xì)胞因子可直接刺激或調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化[17]。T細(xì)胞主要分為Th1和Th2兩個(gè)亞群,Th1主要分泌TNF-α、IL-6等因子,Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等因子,而Th1/Th2失衡是導(dǎo)致UC發(fā)生的重要因素[18]。CD3+為T細(xì)胞成熟的標(biāo)志,CD4+可提高免疫功能,CD8+表示免疫功能受到抑制[19]。本研究結(jié)果也進(jìn)一步驗(yàn)證了炎癥因子與腸道炎癥的關(guān)系,經(jīng)過4周的治療,治療組患者促炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)水平降低,且均低于對(duì)照組;此外治療后治療組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高,且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組(P<0.01)。提示補(bǔ)陽止瀉湯具有調(diào)節(jié)炎癥因子及免疫功能的作用,具有抑制促炎性細(xì)胞因子的過度表達(dá),減輕炎癥損傷,增加機(jī)體免疫力的作用。
綜上所述,在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,補(bǔ)陽止瀉湯加減治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎療效顯著,可改善患者黏液膿血便、腹痛腹瀉、里急后重等主要癥狀,控制疾病的活動(dòng)度,并能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的過度炎癥反應(yīng)及免疫功能,降低促炎性細(xì)胞因子水平,療效優(yōu)于單純的西醫(yī)治療方案,值得臨床推廣。