中藥注射液安全性問題及質(zhì)量控制探析

邱玲玲 張雯雯

【關鍵詞】中藥注射液;安全問題;質(zhì)量控制

【中圖分類號】R288 【文獻標識碼】A 【文章編號】1674-0688（2021）10-0076-03

中醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)文化的結晶，在現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中占據(jù)著重要的地位。近年來，中藥制劑品種越來越多，在抗擊病毒、心血管等臨床治療中得到了較大程度的應用且具有良好的療效。隨著其應用范圍的不斷擴大，藥物不良反應及安全性受到醫(yī)藥界的重視。中藥種類較多，而新藥標準的出現(xiàn)影響到老品種的研究，并且中藥注射劑中一些成分未經(jīng)過嚴格的藥理學評價和研究，在應用中容易出現(xiàn)不良反應，關于中藥注射劑安全性的探討并未中斷，人們對中藥注射劑的安全性缺乏正確的認識，因此需要從中藥注射劑安全認知、研發(fā)生產(chǎn)及臨床應用等方面加以探討，分析影響中藥注射劑的安全性因素。

1 中藥注射劑安全性問題概述

中藥注射劑在臨床應用的過程中受到關注，引起的不良反應數(shù)量和種類都在增多。比較典型的如穿琥寧注射液在應用中，會引起血小板減少導致最后停用，雙黃連注射液在文獻研究中其不良反應也較多，嚴重的甚至會帶來過敏性休克等[1]。國家藥品不良反應監(jiān)測中心對清開靈、雙黃連、參麥、魚腥草等注射液的不良反應做了說明且在不斷修訂。常見的中藥注射劑安全性情況主要包括以下幾個方面。

1.1 香丹注射液

香丹注射液也叫復方丹參注射液，在使用中其引起的不良反應主要包括會導致患者出現(xiàn)過敏性反應，帶來疼痛、腹瀉和低血壓等不良反應。

1.2 注射用丹參

丹參注射劑在使用中，其中鞣質(zhì)含量相對較高，會形成大分子復合物，從而導致復合物帶來機體過敏反應，在臨床應用中，據(jù)報道廣東有醫(yī)院在給患者使用注射用丹參注射劑后出現(xiàn)患者高熱、寒戰(zhàn)等不良反應[2]。

1.3 刺五加注射液

刺五加注射液在臨床應用中會出現(xiàn)頭暈頭痛、胸悶、呼吸困難甚至是過敏性休克等問題。

1.4 清開靈注射液

清開靈注射液主要應用于呼吸道感染、高熱、急性肝炎和病毒性肺炎等臨床治療中，這種藥物的不良反應相對較多，包括過敏性休克、胃腸道反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應等問題[3]。

1.5 雙黃連注射液

主要應用于病毒細菌感染的呼吸道感染、肺炎治療中，使用中存在發(fā)熱、呼吸困難、過敏性休克等不良反應，同時患有嚴重血管神經(jīng)、靜脈炎等患者不能使用。

2 中藥注射液安全性問題產(chǎn)生的原因分析

2.1 注射液的有效成分

中藥注射劑中，其中一些成分本身比較容易產(chǎn)生過敏反應，例如雙黃連主要是從金銀花、黃芩、連翹等中藥中提取的，其中含有一種高致敏的物質(zhì)，即綠原酸，這種物質(zhì)進入機體后容易出現(xiàn)反應;清開靈注射液中，包含一種從水牛角中提取的物質(zhì)，其中含有蛋白質(zhì)，會對機體產(chǎn)生刺激，引起發(fā)熱等反應[4]。丹參類注射液中，包括酸性成分等晶體，在與血漿蛋白結合后會形成大分子復合物，產(chǎn)生過敏反應。一些有效成分降解產(chǎn)物也容易出現(xiàn)致敏物，例如魚腥草在降解中會形成聚合物，是一種較強的致敏原[5]。

2.2 藥物制備工藝

我國中藥的提取和制備工藝較多，一些中藥生產(chǎn)中還采用傳統(tǒng)的制備工藝，如活性炭反復吸附等，需要耗費大量的人工勞動且損耗大、效率低，很多不能達到中藥注射液熱原和色素要求。

（1）投料方式。我國中藥制劑多采用料對料的管理，根據(jù)傳統(tǒng)的藥物服用方法，一般是“一帖一煎”，但是在實踐中存在一些問題，如藥物生產(chǎn)和采集地點、設備型號。對工藝技術的掌握程度和藥物管理儲存等方面存在很大的差異，影響藥物的質(zhì)量[6]。同時，中藥注射液中大多是多種中藥提取制成，成分比較復雜，一些雜質(zhì)是半抗原物質(zhì)，與血漿蛋白結合后容易形成高致敏原，制備工藝如果不能去除這些成分，會在臨床上出現(xiàn)反應。

（2）雜質(zhì)成分反應。傳統(tǒng)的水醇法工藝會導致動植物蛋白等雜質(zhì)殘留較多，這些成分容易引起過敏反應。

（3）微粒反應[7]。如果采取不合理的過濾工藝，難以控制不溶性微粒和熱原，如鞣質(zhì)等高分子雜質(zhì);如果注射液中的含量過高，會對患者的血管產(chǎn)生較大的刺激性，帶來局部腫痛等，在臨床配比使用中，不溶性微粒會發(fā)生改變，因此過濾工藝至關重要。

2.3 輔料

中藥注射劑生產(chǎn)中，為提升藥品有效成分的穩(wěn)定性，減少患者應用中帶來的疼痛等，會添加增溶劑、乳化劑等添加劑，這些物質(zhì)形成的雜質(zhì)也容易讓人體出現(xiàn)過敏反應。例如，魚腥草安全性問題的討論中，通過動物實驗證明，輔料吐溫-80是魚腥草注射液的致敏原。我國藥用輔料品種相對較少，一些輔料可能存在毒性及藥理作用，在臨床應用中會引起不良反應，但是對應的質(zhì)量標準相對簡單，無法控制其質(zhì)量，難以指導其合理使用[8]。一些輔料雖然有資料記載，但是難以滿足注射用藥的需求，缺乏結合中藥特點的用藥輔料標準。

2.4 中藥注射液的質(zhì)量標準

一是檢測指標。一些中藥注射液有效成分有嚴格的定量和定性檢查，但是部分成分并沒有明確的指標，因藥效成分比較復雜，對其成分的要求存在一定的難度，在具體的中藥注射液執(zhí)行標準中存在問題。二是產(chǎn)品規(guī)格問題。中藥注射液的具體規(guī)格比較模糊，很多注射液缺乏明確的規(guī)格標準，只寫明了原料藥，標注其體積，在臨床應用中其具體的劑量指導相對缺乏。三是產(chǎn)品差異。因標準不嚴格，同一品種不同廠、不同批號存在差異，中藥注射液的生產(chǎn)工藝比較粗放，成分提取的溫度、溶液的濃度用量、器材使用等缺乏標準，最終的產(chǎn)品品質(zhì)也千差萬別，因此臨床使用效果存在差異。例如，不同廠家生產(chǎn)的清開靈注射液的顏色存在差異，一些批號的注射液容易出現(xiàn)不良反應。四是安全性檢查。注射液的定向檢查包括異常毒性、過敏物質(zhì)、刺激性等，需要根據(jù)要求對注射液的生產(chǎn)工藝、用法用量等進行相應的檢查，但是實際應用中對安全性檢查項目并沒有硬性要求。

2.5 患者機體因素

藥物使用中，因為患者自身的性別、年齡、生理狀態(tài)等存在差異，所以其新陳代謝、酶系統(tǒng)等存在差異，藥物作用的感受性不同，從而對同一藥物會產(chǎn)生不同反應。老年人、青年人和兒童的生理狀態(tài)不同，通常老年人和兒童的不良反應發(fā)生率相對較高，主要是這類群體的抵抗力和肌體耐受力降低，藥物代謝能力較低，容易出現(xiàn)過敏反應。

2.6 臨床因素

一方面，臨床用藥中存在不規(guī)范問題。中醫(yī)在疾病診斷和治療中強調(diào)辨證施治，但是臨床中藥注射劑治療疾病過程中多是辨病施治，如清開靈注射液在臨床使用中多應用于發(fā)熱患者，忽視了這種注射液本身應用于熱癥發(fā)熱，但是不適宜寒癥發(fā)熱。雙黃連藥性相對寒涼，若患者受涼發(fā)熱咳嗽，注射雙黃連注射液后會帶來腹瀉等不良反應。另一方面，配伍不合理的問題。如果配伍不當會增加不良反應的發(fā)生率。重要注射劑的成分復雜，與其他藥物配伍使用會帶來藥液微粒增加、沉淀等，改變其性狀，如清開靈注射液與維生素B同時使用會產(chǎn)生沉淀等。除此之外，藥物使用方法不當也會帶來安全性問題。中藥注射液使用中，滴注的速度、計量及配比濃度等都會影響藥效，滴速如果太快或者濃度太高，藥物瞬間進入靜脈會引起一系列的不良反應。

3 中藥注射液安全性控制措施探討

影響中藥注射液安全性的因素較多且中藥注射液的生產(chǎn)廠家較多，藥品質(zhì)量存在很大差異，質(zhì)量標準不一，不同批次的藥品其成分存在差異，要重視分析影響中藥注射液安全性的原因，積極采取控制措施提升其質(zhì)量。

3.1 提升藥品審批標準，重視源頭治理

中藥注射劑臨床應用中，要從藥品源頭入手分析，加強提升審批標準和監(jiān)管，并對現(xiàn)有的市場上的中藥品種進行整頓，提升標準，從源頭上重視中藥注射劑的質(zhì)量關口，帶動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。近年來，我國食品藥品監(jiān)管局積極重視藥品食品的管理工作，并發(fā)布了藥物注射劑技術和要求，從藥品的有效性、安全性等方面進行規(guī)定，一定程度上提升了中藥注射劑研發(fā)的門檻;在中藥質(zhì)量、藥材基源、生產(chǎn)場地、工藝選擇等方面做了明確固定，在提升藥品的均一性和可控性等方面起到了積極的作用。未來，要結合市場上中藥種類，結合不同藥品特性等，制定并完善科學的藥品審批程序，并積極落到實處，從源頭上做好藥品質(zhì)量的控制和管理[9]。

3.2 重視中藥注射劑上市后的再評價

近年來，我國藥品不良反應監(jiān)測體系不斷健全且監(jiān)測技術得到了一定程度的提升，中藥注射劑的臨床應用中，不良反應事件越來越多地被發(fā)現(xiàn)，因此必須結合中藥注射劑的應用現(xiàn)狀，根據(jù)藥品的具體特點進行安全性、有效性評價，做好質(zhì)量可控性評價、經(jīng)濟學評價和技術性評價等，重視做好中藥注射劑上市后的再評價及中藥注射劑廠家的審查換證等工作，對一些帶來多次不良反應和造成大量死亡病例的中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)，進行撤銷批準文號處理，結合我國中藥注射劑的應用現(xiàn)狀，從法律層面重視對其進行評價，出臺相關的評價方案，并明確要求中藥注射劑的安全性再評價工作，提升其質(zhì)量，確保臨床用藥的安全。

3.3 重視中藥注射劑制備技術的革新

一是超濾技術。主要是具有分子水平的薄膜過濾技術，中藥藥液的有效成分大多在1 000以下，超濾技術在中藥注射液的去熱原處理等方面應用較多，技術應用中不會影響和損失原方的有效成分，去除熱原的同時，也能去除大于膜孔的高分子物質(zhì)，從而提升其穩(wěn)定性。例如，熱毒寧注射液，處方中包括金銀花、梔子等，采用蒸汽蒸餾25%，超濾的成本相對較高且效率低。

二是提取物投料。雖然國家頒布了對應的中藥注射劑技術指導等，但是在實踐中存在重視標準、忽視工藝等問題，影響技術指導的落實。中藥注射液的質(zhì)量控制要求較高，要確保其生產(chǎn)過程中的穩(wěn)定性，需要采用標準化提取物投料。以提取物為原料藥，重視標準和質(zhì)量的控制，中藥注射液才能實現(xiàn)對藥材質(zhì)量、原料質(zhì)量及品質(zhì)的全面控制。例如，茵梔黃注射液，其主要成分是茵陳、梔子及黃芩苷等提取物，但是當前這些提取物的研究中只有簡單的工藝。要對藥物及材料的標準化進行研究，從中藥的種植、采收、加工到制作等環(huán)節(jié)，嚴格按照規(guī)定的質(zhì)量標準采取標準化的提取工藝，確保其質(zhì)量符合標準，保證不同生產(chǎn)批次的提取物穩(wěn)定在標準值范圍，生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。

3.4 重視對中藥品種注射合理性的評價

中藥制劑成為注射劑之前，需要對其進行充分的論證和分析，而不能隨意改變劑型。在論證過程中，需要對劑型前后的變化、注射劑的適應癥及利用價值，以及使用中可能存在的問題等進行討論和研究，監(jiān)管部門在設計劑型改革藥品注冊中需要嚴格把控質(zhì)量。

3.5 修訂并規(guī)范藥品說明書

中西醫(yī)在診斷質(zhì)量和用藥方面存在很大的差異，中藥和西藥藥品的使用方法也不同，中藥注射劑說明書需要不斷規(guī)范和完善，對其適用范圍、主治功能、禁忌事項等都需要詳細說明，說明書中除了專業(yè)中醫(yī)學術語，還要注意西醫(yī)學病名，醫(yī)療機構和醫(yī)護人員需要嚴格按照規(guī)范說明進行操作，不能隨意擴大中藥的適用范圍及治療適應癥狀。

3.6 合理用藥，規(guī)范用藥行為

臨床用藥中，醫(yī)護人員必須重視特殊人群的身體機理，如老年患者、兒童及伴隨有其他疾病的患者等，需要謹慎使用中藥注射劑，在使用之前需要充分了解患者的變化反應，及時觀察和記錄其身體特征的變化，還要重視對配伍用藥的研究，減少中藥注射劑與多種抗菌藥物聯(lián)合使用，考慮用藥的劑量。中藥所發(fā)揮的作用相對比較緩慢，在使用中切忌為了快速見效盲目增加計量，如果不按劑量使用會產(chǎn)生不良反應等問題。

4 結語

綜上所述，中藥注射劑的安全性影響整個中藥行業(yè)，其不良反應給患者的身體健康帶來很大威脅，必須重視對中藥注射劑安全性和質(zhì)量的研究，分析影響中藥注射劑安全性的因素，應用最新的科學研究成果，多方面采取措施，重視對當前中藥注射劑的安全性、有效性等研究。

參 考 文 獻

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