抗癌神藥真相

韓璐

9月，一個(gè)普通的周五，上海瑞金醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師許彭鵬在家休息，手機(jī)突然頻繁響起，電話、短信、微信不斷，患者紛紛詢問：120萬元一針，能消滅癌細(xì)胞的治療到底是什么？

醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)也來電說，傳言血液科120萬元治好了腫瘤，問他究竟怎么回事？醫(yī)院總機(jī)一下子收到上百個(gè)咨詢電話，問題無一例外：能不能來做CAR-T？

許彭鵬特地下載了抖音，發(fā)現(xiàn)“一針120萬的抗癌神藥”“兩個(gè)月癌細(xì)胞清零”等視頻被高贊，一條視頻光點(diǎn)贊量就破了百萬，事情在迅速發(fā)酵。

幾天前，全國(guó)首例CAR-T治療患者出院，就在瑞金醫(yī)院血液科接受的治療。

2019年，這位患者被確診為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤4期，預(yù)后評(píng)估為中高危，風(fēng)險(xiǎn)大易復(fù)發(fā)。今年初，患者做胃鏡復(fù)查時(shí)，再次發(fā)現(xiàn)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，癌癥復(fù)發(fā)。

6月下旬，復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品“奕凱達(dá)”（阿基侖賽注射液）獲批上市，這款中國(guó)首個(gè)獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療藥品，其獲批的適應(yīng)癥正符合，患者及其家屬?zèng)Q定嘗試CAR-T治療。

治療流程歷時(shí)2個(gè)月，從6月30日啟動(dòng)，8月26日患者正式出院，成為全國(guó)第一個(gè)CAR-T治療案例。

中國(guó)的癌癥患者，迎來一種全新療法。

“清零”的底細(xì)

奕凱達(dá)入華的歷程，走了4年有余。

2017年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了全球兩款CAR-T 藥物上市，一款為諾華制藥的Kymriah，另一款即凱特制藥的Yescarta，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤。

同年4月，復(fù)星醫(yī)藥與凱特制藥就合資成立復(fù)星凱特，引進(jìn)Yescarta，從零開始做技術(shù)轉(zhuǎn)移，遞交申請(qǐng)?jiān)俚脚R床，直到2021年6月，中國(guó)版Yescarta獲批上市。

自從CAR-T獲批以來，因其滿足了對(duì)部分腫瘤治療（尤其是B細(xì)胞惡性血液腫瘤治療）的臨床需求，醫(yī)學(xué)界報(bào)以很大期待。

一項(xiàng)“ZUMA-1”注冊(cè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，參與的101名大B細(xì)胞淋巴瘤受試者——他們經(jīng)一線或二線標(biāo)準(zhǔn)治療無效或復(fù)發(fā)，僅一次性回輸Yescarta，超過80%以上獲得響應(yīng)，超過1/3的患者持續(xù)完全緩解（即腫瘤代謝和影像呈陰性），受試者中位隨訪4年的總生存率為44%。

復(fù)星醫(yī)藥首席戰(zhàn)略官、復(fù)星凱特董事長(zhǎng)梅璟萍表示，就復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者來說，一般中位數(shù)生存期本只有6個(gè)月;Yescarta至獲批，已用于5000多例患者，從全球回訪的數(shù)據(jù)來看，4年時(shí)間持續(xù)緩解的患者比率將近一半。

“這真的是生與死的差異！”梅璟萍說。

當(dāng)國(guó)內(nèi)首例患者出院，癌細(xì)胞“清零”的消息一出，患者及其家屬，自然滿是興奮和熱情。

“我們?cè)u(píng)估治療效果，一般是影像學(xué)評(píng)估，從醫(yī)學(xué)的專業(yè)角度，至少我不太敢直接說‘清零?！痹S彭鵬很是嚴(yán)謹(jǐn)。

他解釋說，淋巴瘤為全身性的系統(tǒng)性疾病，屬于生長(zhǎng)在淋巴的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，一旦發(fā)病，腫瘤會(huì)隨淋巴的管路，可能出現(xiàn)在全身各個(gè)部位;現(xiàn)在，只是PET-CT的影像判斷，患者已無病灶，胃黏膜的情況也在明顯好轉(zhuǎn)。

而在一般人看來，癌癥病灶消失，也實(shí)屬“神奇”，這和CAR-T細(xì)胞治療的機(jī)理有關(guān)。

人類血液由白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板組成，其中白細(xì)胞可幫助人體抵御外界的感染。而T細(xì)胞屬于白細(xì)胞的一種，可及早識(shí)別、消滅人體內(nèi)惡變的細(xì)胞，在腫瘤免疫中至關(guān)重要。

有的人之所以患癌，因?yàn)槠銽細(xì)胞功能往往不健全，不能識(shí)別或者消滅惡化的腫瘤細(xì)胞。

CAR-T治療，就是想方設(shè)法改造T細(xì)胞，使之從冷漠無力的“旁觀者”，變成殺傷腫瘤的“特種兵”。

復(fù)雜的療程

“打一針，120萬”，這是關(guān)于CAR-T療法最抓眼球的點(diǎn)了。

奕凱達(dá)的治療，確實(shí)僅需一次靜脈輸注，無需重復(fù)給藥，然而，“一針”的描述夸張了一點(diǎn)，也過于簡(jiǎn)化。

“這一針不是普通的一針?！痹S彭鵬解釋，CAR-T不同于常規(guī)注射的幾毫升藥水，而是一套復(fù)雜的治療方式。

“68毫升的一袋液體，先從病人體內(nèi)提取淋巴細(xì)胞，再到實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)，最后再輸回患者體內(nèi)，全過程經(jīng)過了上百人的努力?！?許彭鵬說。

CAR-T利用了病毒機(jī)制，將能與腫瘤結(jié)合的一段基因序列，以病毒感染的方式釋放到T細(xì)胞當(dāng)中去，使它可殺傷腫瘤，之后在實(shí)驗(yàn)室，將這段修飾過的T細(xì)胞在體外擴(kuò)增，達(dá)到一定數(shù)量后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

治療實(shí)踐之所以難，難在“一定數(shù)量”的控制。

T細(xì)胞數(shù)量太少，不足以殺傷腫瘤：如果太多，可能形成強(qiáng)的毒副反應(yīng)，如發(fā)燒、手抖等，甚至出現(xiàn)意識(shí)或者表達(dá)、定向力方面的障礙。因此要經(jīng)過多次臨床研究，一步一步確定最佳治療劑量。

“剛開始做CAR-T臨床試驗(yàn)，我們非常謹(jǐn)慎，經(jīng)驗(yàn)都少?，F(xiàn)在大家的經(jīng)驗(yàn)越來越多，全國(guó)越來越多中心都能較好地應(yīng)付相關(guān)的毒副反應(yīng)?！痹S彭鵬告訴《21CBR》記者。

與傳統(tǒng)藥物相比，CAR-T屬于完全定制化的治療方式，原料即患者自體T細(xì)胞，一個(gè)患者有一個(gè)單獨(dú)的生產(chǎn)批次，“量身定制”，末線病人可能只有一次制備和治療機(jī)會(huì)，成功率要求高。

從CAR-T細(xì)胞采完到制劑完成，一般需兩周左右的時(shí)間。由于制劑來自患者自體的淋巴細(xì)胞，在臨床上，CAR-T療法也被稱為“活的藥品”。

患者在接受CAR-T治療后，通常再住院一個(gè)月，經(jīng)過PET-CT檢查，達(dá)到了醫(yī)學(xué)上“完全緩解”后才能出院。

120萬一針

每批次的CAR-T制劑，要求嚴(yán)格的質(zhì)量檢測(cè)，需建立嚴(yán)謹(jǐn)?shù)蔫b別鏈和監(jiān)管鏈。

“一個(gè)患者就是一條生產(chǎn)線，制備難度要求企業(yè)用最高的標(biāo)準(zhǔn)?！睆?fù)星凱特CEO黃海告訴《21CBR》記者，復(fù)星凱特的工廠，員工數(shù)在160人左右，其中有71人是抓質(zhì)量的，每一個(gè)患者的制劑生產(chǎn)，平均有7名工廠員工為之服務(wù)。

高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求、定制化，CAR-T的成本，就成了商業(yè)化路上的一道坎。

《21CBR》記者采訪相關(guān)人士表示，加上檢查費(fèi)用、期間費(fèi)用等，奕凱達(dá)一次完整CAR-T療程，總花費(fèi)在150萬元左右。

一劑注射針劑，價(jià)值百萬！昂貴是CAR-T的一大標(biāo)簽。

其實(shí)，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了五款CAR-T療法，包括之后的吉利德凱特Tecartus、百時(shí)美施貴寶的Breyanzi和Abecma，其定價(jià)區(qū)間在37.3萬-47.5萬美元之間，單次治療費(fèi)用折合人民幣，均超過240萬元，高的在300萬元以上。

奕凱達(dá)后，國(guó)內(nèi)藥明巨諾的CAR-T產(chǎn)品“瑞基侖賽注射液”也已獲批，有消息稱，國(guó)內(nèi)第二款CAR-T產(chǎn)品的定價(jià)，會(huì)略高于奕凱達(dá)。

奕凱達(dá)定價(jià)一針120萬元，實(shí)則是最便宜的CAR-T治療藥物，大體相當(dāng)于全球同類產(chǎn)品的一半。

“奕凱達(dá)的生產(chǎn)技術(shù)和材料都從國(guó)外進(jìn)口，標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際一致;成本上，我們也在努力，盡可能提高可及性?！秉S海表示，作為“1對(duì)1”的個(gè)人定制產(chǎn)品，CAR-T的定價(jià)受限于高昂的研發(fā)、品控和生產(chǎn)成本。

然而，高價(jià)也有其他的對(duì)比視角。

“如果一次性輸注，能夠治愈，總體的治療費(fèi)用是有科學(xué)依據(jù)在的?！秉S海認(rèn)為，一般治癌用藥，單次用藥花費(fèi)固然低，可用一次藥一次療程，連續(xù)多個(gè)療程，整體費(fèi)用也不低。

復(fù)星凱特希望，通過患者援助計(jì)劃和創(chuàng)新支付模式，減低患者成本，也在嘗試自主研發(fā)新工藝，提高未來產(chǎn)品的可及性。

據(jù)悉，奕凱達(dá)已納入商保產(chǎn)品，部分可100%全額賠付，也進(jìn)入長(zhǎng)沙惠民保、蘇惠保的保障范疇。

在長(zhǎng)沙，惠民保最高報(bào)銷50萬元;在蘇州，普通參保人員可報(bào)銷70%的治療費(fèi)用。

適應(yīng)癥的拓展

從作用機(jī)理上，CAR-T療法有機(jī)會(huì)應(yīng)用于很多癌癥。

現(xiàn)在，奕凱達(dá)的場(chǎng)景非常局限，只能用于復(fù)發(fā)難治的大B細(xì)胞淋巴瘤患者，后者最常見的為成人非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkins Lymphoma，簡(jiǎn)稱NHL）。

2018年，中國(guó)新發(fā)NHL病人88090例，60%-70%的初患者，能以一線標(biāo)準(zhǔn)的化療或者靶向方法施治，且大部分藥物已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保，負(fù)擔(dān)相對(duì)可控;復(fù)發(fā)難治、可考慮CAR-T治療的，一年預(yù)估只有1萬名患者。

“我們會(huì)看患者的病史，判斷是不是復(fù)發(fā)難治，也要根據(jù)患者的疾病情況，判斷適不適合使用CAR-T方案?！?許彭鵬表示。

比如，有些病人的腫塊特別大，一旦腫瘤溶解，可能發(fā)生腎功能衰竭等并發(fā)癥;淋巴瘤可遍布絕大多數(shù)人體部位，包括腦、心臟、肺、胃腸道等，一些位置特殊的腫瘤，CAR-T治療會(huì)引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

奕凱達(dá)在中國(guó)上市僅3個(gè)月，瑞金醫(yī)院是第一家將CAR-T商業(yè)化落地的醫(yī)院，許彭鵬所在的血液科，2017年就開始做相關(guān)的臨床試驗(yàn)。如今，有10例以上患者，正在或者已接受CAR-T治療。

黃海透露，復(fù)星凱特計(jì)劃，在年底前，奕凱達(dá)進(jìn)入全國(guó)70家省級(jí)最大綜合醫(yī)院的血液科和淋巴瘤科，當(dāng)前初步完成了50家，包括上海中山醫(yī)院、上海腫瘤醫(yī)院等。

CAR-T將迎來更多治愈的患者。

“奕凱達(dá)的第二個(gè)適應(yīng)癥惰性淋巴瘤已獲臨床批件，針對(duì)其他血液瘤的產(chǎn)品，也已啟動(dòng)技術(shù)轉(zhuǎn)移?！泵翻Z萍表示，從血液瘤開始，復(fù)星凱特正嘗試拓展適應(yīng)癥，向胰腺癌、肝癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域拓展。

據(jù)悉，國(guó)內(nèi)首例緩解患者出院后，11月底會(huì)回到醫(yī)院再做一次檢查，以定期評(píng)估療效。“如果出院3個(gè)月后，患者還是完全緩解狀態(tài)，大概率可長(zhǎng)期持續(xù)緩解?！?許彭鵬告訴《21CBR》記者，包括血液科在內(nèi)，瑞金醫(yī)院很多科室的門診處，仍在不斷收到關(guān)于CAR-T的各種詢問。