大劑量鹽酸氨溴索注射液對肺癌患者術(shù)后肺功能恢復(fù)的效果

黃錫安 杜 巍

廣東省東莞市人民醫(yī)院心胸外科，廣東東莞523000

在我國，肺癌的病死率僅次于心腦血管疾病，且是所有癌癥中發(fā)病率和病死率最高的癌癥，也是對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。除了環(huán)境污染外，不良的生活習(xí)慣（如吸煙）是造成肺癌的高危因素之一。在臨床上，對于早、中期肺癌，主要是通過手術(shù)切除的方式控制腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展[1]。但通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除容易對肺組織造成損傷，從而導(dǎo)致患者在術(shù)后極易出現(xiàn)肺呼吸功能下降和嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，更甚者可出現(xiàn)肺部感染、膿胸和肺不張等癥狀[2]。因此，臨床醫(yī)生越來越關(guān)注肺癌患者圍術(shù)期的肺保護(hù)問題。通過近些年的報道發(fā)現(xiàn)，鹽酸氨溴索具有良好的抗氧化、抗炎和肺組織保護(hù)功能，在慢性阻塞性肺疾病和各種胸外科手術(shù)中廣泛應(yīng)用[3]。因此，本研究在肺癌圍手術(shù)期使用大劑量鹽酸氨溴索進(jìn)行靜脈滴注，觀察其對早期肺功能及肺部炎癥的改善效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取東莞市人民醫(yī)院在2016年9月至2019年11月收治的150例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，將其隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各75例。其中觀察組男45例，女30例，年齡45～70歲；鱗癌50例，腺癌25例；TNM分期[4]：Ⅰ期15例，Ⅱa期35例，Ⅱb期25例。對照組男50例，女25例，年齡41～70歲；鱗癌39例，腺癌36例；TNM分期：Ⅰ期13例，Ⅱa期38例，Ⅱb期24例。對照組和觀察組的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理或物理證實的原發(fā)性肺癌患者；②術(shù)前檢查排除手術(shù)禁忌證；③術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)肺部感染或肺不張；④在過去兩周內(nèi)未使用祛痰藥物；⑤無鹽酸氨溴索過敏史；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺功能不全者；②發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移的患者[4]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 方法

對所有納入本研究的患者進(jìn)行胸腔鏡根治手術(shù)，徹底清掃肺癌病灶和淋巴結(jié)部位，同時盡可能保留正常的肺部組織。對照組手術(shù)當(dāng)天和術(shù)后5 d給予常規(guī)劑量（30 mg/d）的鹽酸氨溴索（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20051604）靜脈滴注治療；觀察組于手術(shù)當(dāng)天和術(shù)后5 d采用大劑量（500 mg/d）的鹽酸氨溴索靜脈滴注治療[5-6]，分兩次靜脈滴注，連續(xù)治療6 d。術(shù)后給予常規(guī)抗感染治療和營養(yǎng)干預(yù)等。

1.3 觀察指標(biāo)

①肺功能指標(biāo)：檢測術(shù)前1 d和術(shù)后5 d的肺活量25%時呼氣流速（PEF25）、1秒用力呼氣量（FEV1）和用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）；②血清炎癥因子水平：術(shù)前1 d、術(shù)后1 d及術(shù)后5 d分別空腹抽取靜脈血，檢測血清中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）的水平[7]。③術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況：肺部感染、急性呼吸衰竭、肺不張、心律失常等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)前后肺功能比較

觀察組和對照組患者術(shù)后5 d的肺功能指標(biāo)均顯著低于術(shù)前1 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；觀察組術(shù)后5 d的PEF25明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組手術(shù)前后肺功能比較（）

表1 兩組手術(shù)前后肺功能比較（）

組別 n PEF25（L/s） FEV1（L） FVC（L）術(shù)前1 d 術(shù)后5 d t值 P值 術(shù)前1 d 術(shù)后5 d t值 P值 術(shù)前1 d 術(shù)后5 d t值 P值觀察組 75 3.51±0.52 2.83±0.46 9.536 0.004 2.18±0.17 1.65±0.54 9.332 0.003 2.67±0.62 2.07±0.31 6.721 0.005對照組 75 3.56±0.43 2.52±0.31 8.172 0.003 2.21±0.32 1.83±0.44 8.705 0.006 2.72±0.63 2.03±0.55 7.338 0.002 t值 0.731 8.710 0.615 9.047 0.841 0.462 P值 0.013 0.006 0.024 0.007 0.032 0.063

2.2 兩組手術(shù)前后血清炎癥因子水平比較

相比術(shù)前，對照組和觀察組患者術(shù)后1 d血清中IL-6、TNF-α和CRP水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；觀察組術(shù)后5 d 的IL-6、TNF-α和CRP水平顯著升高，但低于術(shù)后1 d；觀察組術(shù)后1 d和5 d的IL-6、TNF-α和CRP水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組手術(shù)前后血清炎癥因子水平比較（，ng/L）

表2 兩組手術(shù)前后血清炎癥因子水平比較（，ng/L）

注：與術(shù)前1 d比較，*P＜0.01；與術(shù)后1 d比較，#P＜0.01

組別 n IL-6 TNF-α CRP術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后5 d 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后5 d 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后5 d觀察組 75 12.35±1.12 20.21±1.34* 12.78±1.54#5.21±0.56 13.75±1.55* 5.98±0.42*# 5.12±0.35 17.32±4.02* 6.07±1.22*#對照組 75 11.97±1.34 29.44±2.03* 17.45±2.01*#5.20±0.52 18.66±1.36* 9.35±0.33*# 5.64±0.67 25.78±4.83* 10.11±2.03*#t值 0.561 10.012 8.753 0.354 19.980 18.331 0.065 8.562 12.673 p值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 0.072 0.008 0.003 0.102 0.004 0.001

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較

觀察組和對照組手術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

胸腔鏡技術(shù)在肺癌的臨床治療上被廣泛推廣，相比開胸手術(shù)其具有創(chuàng)傷小、風(fēng)險低的優(yōu)勢。胸腔鏡手術(shù)結(jié)合現(xiàn)代高科技的攝像技術(shù)與手術(shù)器械裝備，徹底改變了胸外科手術(shù)的治療理念，成為未來胸外科手術(shù)的發(fā)展方向。但術(shù)中病灶切除和淋巴結(jié)清掃會對肺組織產(chǎn)生一定的損傷，導(dǎo)致患者呼吸困難、氣道分泌物增加、炎癥因子大量分泌，從而導(dǎo)致患者肺功能下降[8-9]。因此在肺癌根治術(shù)圍術(shù)期對患者采取肺部保護(hù)措施，對減少肺部損傷和炎癥反應(yīng)的發(fā)生具有十分重要的意義。

本研究結(jié)果顯示肺癌根治術(shù)后的前5 d應(yīng)用大劑量的鹽酸氨溴索對肺功能改善和并發(fā)癥發(fā)生率明顯優(yōu)于常規(guī)劑量。本研究結(jié)果顯示，相比手術(shù)前，觀察組和對照組手術(shù)后的肺功能指標(biāo)均顯著降低，提示手術(shù)切除引起的肺部損傷對病人的肺呼吸功能產(chǎn)生了顯著的不良影響。兩組患者在手術(shù)后均接受了抗感染治療和營養(yǎng)干預(yù)等常規(guī)術(shù)后處理措施，兩組患者術(shù)后5 d的PEF25、FEV1、FVC指標(biāo)升高，值得注意的是，觀察組術(shù)后5 d的PEF25水平顯著高于對照組（P＜0.01），這是使用大劑量鹽酸氨溴索的效果。根據(jù)文獻(xiàn)研究報道，氨溴索為溴乙新的次級代謝產(chǎn)物，能夠促進(jìn)呼吸道表面活性物質(zhì)的形成，提高中性黏多糖的分泌、降低酸性黏多糖的分泌，使呼吸道黏液的理化特性趨于正常，促進(jìn)排出[10-11]。試驗證實，在使用鹽酸氨溴索藥物后，可使痰黏度下降50%，還可改善纖毛運動，增強呼吸道的消除作用[12]。此外，氨溴索還可有效預(yù)防和改善胸外科手術(shù)引起的肺部損傷[13]。

IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，在機(jī)體免疫應(yīng)答調(diào)控、應(yīng)激反應(yīng)及抗感染免疫反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。外科手術(shù)、細(xì)菌感染以及其他急性炎癥反應(yīng)會促進(jìn)IL-6的快速生成[14]。手術(shù)期患者的IL-6水平能夠預(yù)示是否會發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥。持續(xù)檢測手術(shù)期患者的IL-6水平能夠有效的評估炎癥反應(yīng)急性程度。CRP是一種在機(jī)體受到感染或組織損傷時其血液含量迅速上升的蛋白質(zhì)（急性蛋白），主要通過激活補體和加強吞噬細(xì)胞的吞噬功能來清除入侵機(jī)體的病原微生物以及凋亡壞死的組織細(xì)胞，CRP的水平常作為手術(shù)預(yù)后的檢測指標(biāo)[15]。TNF-α常在急性感染中由機(jī)體大量產(chǎn)生，從而引起發(fā)熱等炎癥反應(yīng)[16]。因此，檢測肺癌手術(shù)前后IL-6、TNF-α和CRP的水平對于觀察肺功能的恢復(fù)情況非常重要。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后5 d的IL-6、TNF-α和CRP水平均明顯高于手術(shù)前并且低于術(shù)后1 d；與對照組相比，觀察組術(shù)后1 d和術(shù)后5 d時的IL-6、TNF-α、CRP水平顯著降低（P＜0.01）。提示通過使用大劑量的鹽酸氨溴索在改善患者肺功能的同時，也有助于降低患者血清中炎癥因子的水平。通過以往的研究報道和臨床數(shù)據(jù)研究分析，筆者認(rèn)為主要有以下幾點原因：①鹽酸氨溴索可通過分解痰液中的多糖纖維素，抑制黏液腺和杯狀細(xì)胞中酸性糖蛋白的合成，降低唾液酸含量，從而降低痰黏度[17]；同時可刺激肺泡和支氣管中的黏液細(xì)胞分泌黏滯性較低的黏蛋白，稀釋痰液，使其易于咳出[18]。②鹽酸氨溴索能夠激活Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，促進(jìn)其分泌表面活性物質(zhì)，降低肺泡的表面張力，從而預(yù)防肺泡塌陷，起到穩(wěn)定肺泡的作用，增強肺的防御機(jī)制[19]。③鹽酸氨溴索對呼吸道黏膜有廓清作用[20]。④鹽酸氨溴索可增強抗生素對肺部組織的滲透能力，提高抗生素在支氣管和肺部組織的分布濃度、提高抗菌藥物的抗菌作用，減少抗菌藥物的治療時間；通過提高肺泡組織中巨噬細(xì)胞的溶酶體酶活性從而增強肺部組織的抗菌能力[21]。⑤此外，鹽酸氨溴索具有清除自由基和抗氧化的功能，可進(jìn)一步保護(hù)肺部組織，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[22]。關(guān)于鹽酸氨溴索提高肺功能并降低炎癥因子分泌水平的具體分子機(jī)制目前還不清楚，仍然需要進(jìn)一步探索。

綜上所述，在肺癌胸腔鏡根治術(shù)圍手術(shù)期對患者使用大劑量鹽酸氨溴索，不僅能夠減少手術(shù)對病人肺部組織造成的損傷，還有助于肺呼吸功能的恢復(fù)，降低術(shù)后炎癥因子水平。