代謝相關(guān)脂肪性肝病的中西醫(yī)診療思考與對(duì)策*

張國(guó)紅 李曉東 周亞娜 徐 曦 肖明中△

1.湖北省中醫(yī)院徐家棚分院 (湖北 武漢，430061) 2.湖北省中醫(yī)院肝病研究所 3.湖北省中醫(yī)院中醫(yī)肝腎研究及應(yīng)用湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2020年5月，國(guó)際專家小組發(fā)布了《代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)的診斷和管理共識(shí)》，提出采用MAFLD取代原有命名“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”的立場(chǎng)聲明[1]，共識(shí)確定了更適用于臨床情境且簡(jiǎn)便的診斷評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，即提示在脂肪肝的基礎(chǔ)上，只要合并超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等任一條件即可定義為 MAFLD，并將血壓、血脂、血糖受損、胰島素抵抗和超敏C反應(yīng)蛋白等納入代謝功能障礙范圍，進(jìn)一步從臨床實(shí)踐出發(fā)，關(guān)注肝外合并的代謝相關(guān)問題。同年10月，《亞太地區(qū)肝病協(xié)會(huì)MAFLD診斷與處理臨床實(shí)踐指南》進(jìn)一步明確了MAFLD的臨床診療指導(dǎo)意見[2]。本文試從MAFLD的臨床現(xiàn)狀及中西醫(yī)臨床診療對(duì)策做些綜述和思考。

1 MAFLD的疾病現(xiàn)狀與臨床難點(diǎn)

1.1 MAFLD疾病譜廣泛 MAFLD的全球患病率約為25%，其疾病譜廣泛，除“單純性脂肪性肝病-脂肪性肝炎-脂肪性肝纖維化-肝硬化-肝癌”的漸進(jìn)性肝損傷疾病外，MAFLD常伴病毒性肝炎和自身免疫性肝病。同時(shí)，MAFLD人群中有30.2%～59.3%表現(xiàn)為瘦型脂肪肝，伴隨心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)增加[3-5]。在肝外疾病方面，MAFLD患者通常合并肥胖癥(51.3%)、高脂血癥(69.2%)、高血壓病(39.3%)、2型糖尿病(22.5%)和代謝綜合征(42.5%)[6]。而高尿酸血癥、紅細(xì)胞增多癥、甲狀腺功能減退、垂體功能減退、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征也是MAFLD發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已成為21世紀(jì)導(dǎo)致死亡和致殘的主要原因(即腫瘤，心血管疾病和2型糖尿病)的既定危險(xiǎn)因素[7-14]。另外，神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及抑郁、焦慮等行為改變也逐漸被發(fā)現(xiàn)是MAFLD患者的常見伴隨癥狀，這些新的臨床表征為疾病的異質(zhì)性研究與臨床評(píng)估、治療帶來一些提示和難度[15,16]。

1.2 易感基因與表觀遺傳影響 MAFLD是遺傳易感、環(huán)境因素和宿主代謝紊亂相互作用導(dǎo)致的復(fù)雜性疾病。流行病學(xué)資料表明約52%的肝臟脂肪變性由遺傳因素引起，而在雙胞胎人群中肝脂肪變的遺傳率為35%～61%；MAFLD相關(guān)肝硬化患者一級(jí)親屬進(jìn)展期肝纖維化的檢出率為18%，并與代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[17]。近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究、候選基因研究和表觀遺傳學(xué)研究豐富了對(duì)影響MAFLD易感性、個(gè)體間遺傳變異因素和疾病進(jìn)展差異的理解，patatin樣磷脂酶域3(PNPLA3)、跨膜6超家族成員2(TM6SF2)、葡萄糖激酶調(diào)節(jié)因子(GCKR)、膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域7(MBOAT7)和羥基甾體17-β脫氫酶-13(HSD17B13)等遺傳基因變體，以及與炎性、免疫、代謝、氧化應(yīng)激、脂肪因子和肌激酶相關(guān)的基因多態(tài)性被證實(shí)與MAFLD肝內(nèi)疾病顯著相關(guān)，且各基因變體在疾病進(jìn)展中發(fā)揮不同作用[18，19]。例如，PNPLA3基因多態(tài)性與飲食模式、糖攝入量增加、Ω-6多不飽和脂肪酸攝入量、肥胖和胰島素抵抗在MAFLD基因-環(huán)境相互作用中發(fā)揮重要作用；TM6SF2基因變體p.Glu167Lys被證實(shí)與低血脂水平和低冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但可增加脂肪肝和晚期纖維化風(fēng)險(xiǎn)[20-22]。

表觀遺傳學(xué)通過基于非基因序列改變的前提下使基因表達(dá)水平變化從而改變遺傳表現(xiàn)，這一改變以相對(duì)穩(wěn)定的形式發(fā)揮環(huán)境因素對(duì)疾病表型的影響，也解釋了部分常見疾病如MAFLD的遺傳缺失，這是常見遺傳變異無法解釋的[17]。除典型的DNA甲基化和組蛋白修飾外，MAFLD患者外周循環(huán)中多種miRNA水平與健康人群存在明顯差異。薈萃分析研究表明，miRNA-122、miRNA-192和miRNA-34a在NAFLD中表達(dá)上調(diào)且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)；miR-122在診斷NASH和肝纖維化時(shí)的準(zhǔn)確性均比轉(zhuǎn)氨酶水平和CK18水平測(cè)定的準(zhǔn)確性要高，可能是MAFLD的潛在生物標(biāo)志物[23-25]。但需注意的是，由于細(xì)胞壞死和脂質(zhì)分泌受損，miRNA-122在肝組織的表達(dá)成下調(diào)趨勢(shì)，參與誘導(dǎo)纖維化信號(hào)通路表達(dá)上調(diào)，最終發(fā)生肝纖維化、肝細(xì)胞癌[26]。

1.3 藥物治療應(yīng)答不佳 MAFLD的異質(zhì)性受到多種因素的影響，如年齡、性別、種族、家族史、膳食攝入量、腸道微生物和表觀遺傳風(fēng)險(xiǎn)等，這些驅(qū)動(dòng)因素在復(fù)雜系統(tǒng)層面的相互作用、交織發(fā)生，從而進(jìn)一步地阻礙MAFLD臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開發(fā)新的有效治療方案。到目前為止，雖然MAFLD的臨床試驗(yàn)數(shù)量從2013年的僅8項(xiàng)躍升至2018年的300多項(xiàng)，但由于MAFLD的臨床異質(zhì)性、臨床試驗(yàn)實(shí)施偏移或霍桑效應(yīng)，仍無獲得批準(zhǔn)的有效治療藥物，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果亦顯著低于預(yù)期；處于Ⅱb期和Ⅲ期階段的臨床試驗(yàn)藥物的應(yīng)答率僅為20%～40%，與安慰劑相差10%～20%，尚未達(dá)到要求的肝組織學(xué)終點(diǎn)[27，28]。目前MAFLD的代表性研究藥物有抗氧化劑/保肝藥(維生素E、谷胱甘肽等)、過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑(Saroglitazar、Elafibranor等)、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑(Ezetimibe、Aramchol等)、法尼醇X受體激動(dòng)劑(奧貝膽酸、INT-767等)以及抗凋亡劑(Selonsertid)等[29]。

1.4 醫(yī)患對(duì)MAFLD認(rèn)知不足 MAFLD早期往往無明顯的不適癥狀，或僅合并某些代謝指標(biāo)輕度異常, 初期病情進(jìn)展相對(duì)緩慢，醫(yī)患常因上述原因忽視疾病的重要性。Nascimbeni等[30]研究顯示醫(yī)務(wù)人員(尤其是非肝病科醫(yī)師)對(duì)于NAFLD的診治存在低認(rèn)知與高漏診率、容易忽視疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥、NAFLD健康教育知識(shí)普及程度不高，這些狀況阻礙了現(xiàn)行指南在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，是導(dǎo)致NAFLD臨床低診治率的重要因素。除專業(yè)醫(yī)務(wù)人員外，非醫(yī)務(wù)人員對(duì)于NAFLD的低認(rèn)知也是影響NAFLD規(guī)范診治的關(guān)鍵[31]。一項(xiàng)涉及2 000例普通人群的研究調(diào)查顯示，43.0%的NAFLD患者未曾接受過規(guī)范治療，其余接受治療的受訪者有79.0%的患者采用合理飲食及體育鍛煉等非藥物治療方法，NAFLD患者治療依從性不佳是治療失敗的主要原因[32]。

2 MAFLD 的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論中沒有針對(duì)脂肪肝的描述和診斷，近年來，MAFLD逐步成為我國(guó)慢性肝病的首位，發(fā)病人數(shù)逐年增加，相關(guān)機(jī)構(gòu)組織專家對(duì)脂肪肝進(jìn)行了中醫(yī)病因病機(jī)、診斷及名稱的規(guī)范，目前“肝癖”病名應(yīng)用較為廣泛。由于疾病的多并發(fā)癥、多癥狀等因素決定了本病的復(fù)雜性和多樣性，大多中醫(yī)醫(yī)家對(duì)脂肪肝的中醫(yī)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)也各不相同，目前主要可歸納總結(jié)為飲食、勞累、情志、體虛、肥胖等致病因素而導(dǎo)致的致肝氣失疏，脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，瘀血內(nèi)結(jié)，脾腎虧虛，認(rèn)為病位多在肝、脾、腎三臟。中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)在于“整體論治”，注重“整體人”的辨治認(rèn)識(shí)，這樣可以彌補(bǔ)除肝臟本身病變外的肝外代謝相關(guān)合并癥群，能夠更好的整體去認(rèn)識(shí)和診療疾病。

中醫(yī)內(nèi)科學(xué)家仝小林院士團(tuán)隊(duì)在構(gòu)建以糖尿病為代表的代謝性疾病中醫(yī)診療體系方面做出很好的模式[33]：提出“脾癉”是中醫(yī)對(duì)西醫(yī)代謝綜合征的最早認(rèn)識(shí)，對(duì)脾癉的病因病理提出了“膏脂”“血濁”等病理因素新概念，“膏濁病”實(shí)際上就涵蓋了腹型肥胖、2型糖尿病(肥胖型)、血脂異常、代謝性高血壓、高尿酸血癥、高凝血癥、高粘血癥、脂肪肝等多種代謝異常疾病。認(rèn)為代謝綜合征合并脂肪肝為食、氣、血、火、痰、濕、膏的異常沉積的病理狀態(tài)，其中食郁和氣郁為首要病機(jī)。對(duì)于多代謝紊亂的疾病，以脾癉中滿內(nèi)熱為核心病機(jī)，氣、痰、血、火、食、濕諸郁互為因果，彼此影響。認(rèn)為“脾癉”是中醫(yī)綜合防治代謝綜合征的切入點(diǎn)，這其中就包含了MAFLD疾病的綜合防治。仝小林用“郁、熱、虛、損”四個(gè)階段概括“脾癉”從未病到已病、從潛證到顯證的全疾病過程，因郁而熱，熱耗而虛，由虛及損，形成疾病發(fā)生發(fā)展的主線。雖然MAFLD的不同階段的病機(jī)及證候表現(xiàn)也會(huì)各有差異，但MAFLD疾病是常在代謝綜合征下發(fā)生或者合并，我們對(duì)MAFLD的中醫(yī)認(rèn)識(shí)也就離不開脾癉的四個(gè)階段(態(tài))，但會(huì)結(jié)合肝臟的生理功能做出側(cè)重而已。

3 MAFLD的中西醫(yī)診療對(duì)策思考

3.1 MAFLD的西醫(yī)診斷評(píng)估 MAFLD患者死亡的主要原因是心血管疾病，其次是肝外癌和肝臟相關(guān)疾病[34]。在MAFLD的治療中應(yīng)有各學(xué)科專業(yè)參與者，包括肝病、心血管、內(nèi)分泌、心理科、營(yíng)養(yǎng)師和患者，聯(lián)合多學(xué)科醫(yī)務(wù)人員合作進(jìn)行診斷評(píng)估、生活方式改變干預(yù)和藥物治療。

3.1.1 合并其他肝臟疾病評(píng)估 臨床診斷應(yīng)首先排除由肝炎病毒或免疫異常等因素引起的肝生物化學(xué)指標(biāo)異常；同時(shí)，建議患者通過無創(chuàng)瞬時(shí)彈性超聲成像檢測(cè)肝臟受控衰減參數(shù)和肝彈性值，定量化評(píng)估肝臟脂肪含量及肝纖維化程度，必要時(shí)行CT/MRI、甲胎蛋白、異常凝血酶原或肝活檢檢查排除嚴(yán)重進(jìn)展期肝病。

3.1.2 肝外疾病評(píng)估 臨床診療中應(yīng)充分考慮血脂異常、血糖受損(包括胰島素抵抗、糖耐量異常、糖尿病)、高血壓和血尿酸異常、甲狀腺功能等代謝異常性疾病的評(píng)估和診斷，常規(guī)評(píng)估心血管疾病和糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，臨床醫(yī)生需注意的是，評(píng)估MAFLD患者的心理健康狀況十分必要，了解心理疾患，做相應(yīng)心理狀況評(píng)估、引導(dǎo)與關(guān)懷，并可能需要心理科醫(yī)師協(xié)助診治。

3.1.3 特殊人群的MAFLD疾病診斷評(píng)估 橫斷面研究表明，我國(guó)MAFLD女性患病率在45～55歲為18.8%，55歲以上增至27.8%，遠(yuǎn)高于45歲以下的女性人群(5.3%)；45～55歲女性患者進(jìn)展脂肪性肝炎與肝纖維化的比例約占8.1%，55歲女性人群約13.2%，提示絕經(jīng)后MAFLD患病率更高，且增加了MAFLD的進(jìn)展程度[35]。應(yīng)關(guān)注女性患者年齡、月經(jīng)周期與卵巢功能，詳細(xì)詢問多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位、更年期綜合征等疾病史，必要時(shí)詳查女性激素全套和抗繆勒試管激素，避免絕經(jīng)期女性患者身體骨組織流失；并針對(duì)育齡期婦女多囊卵巢綜合征擬定干預(yù)治療方案。

兒童MAFLD的全球發(fā)病率為5.5%～10.3%，其中肥胖型兒童占34%[36]。兒童MAFLD相較于成人具有更嚴(yán)重的病態(tài)細(xì)胞表型，且發(fā)病機(jī)制尚不明確；胰島素抵抗、中心性肥胖、高血壓和高概率的肝外疾病共病是兒童MAFLD的典型特征[37]。亞太肝病研究學(xué)會(huì)提示兒童MAFLD的管理包括治療肝病本身，但更重要的是治療并存的肥胖及相關(guān)合并癥。生活方式干預(yù)仍是唯一的預(yù)防和治療策略，其總體目標(biāo)是提高兒童的生活質(zhì)量，減少代謝、心血管和肝臟遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率[2]。

3.2 發(fā)揮中醫(yī)診治MAFLD的優(yōu)勢(shì)

3.2.1 以整體辨證治療理念為指導(dǎo) 此次新發(fā)布的關(guān)于MAFLD的更名更加重視和關(guān)注肝外的與代謝相關(guān)的影響或者合并因素，也是從臨床實(shí)際出發(fā)來認(rèn)識(shí)和關(guān)注其多臟器、多因素的影響，意味著今后在類似疾病的臨床干預(yù)上，應(yīng)綜合考慮多種致病因素導(dǎo)致的病理改變，并進(jìn)行干預(yù)，在代謝相關(guān)性疾病的診治上西醫(yī)也逐漸趨同于中醫(yī)學(xué)的“整體觀點(diǎn)”、“辨證論治”的思想。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏整體干預(yù)的手段，在代謝相關(guān)性疾病的診治方面，出現(xiàn)多種藥物同治，各顧各的情況，患者的依從性下降，療效受限。此時(shí)，中醫(yī)藥的整體治療理念顯得尤為重要。

對(duì)于MAFLD的診治干預(yù)，不僅要充分認(rèn)識(shí)其自身疾病的獨(dú)特特征，針對(duì)該病的具體表現(xiàn)，進(jìn)行減重、降糖、消脂、保肝、抗炎、抗纖維化，或針對(duì)肝癖病每一階段所表現(xiàn)的核心病機(jī)，分階段治療。

MAFLD發(fā)生早期，患者大多無明顯的臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)出“無癥可辨”。一般通過B超、肝臟脂肪衰減指數(shù)，可發(fā)現(xiàn)該病的臨床表現(xiàn)證據(jù)，可不需一定去尋求辨證論治，可借助有效協(xié)定方，綜合現(xiàn)代中藥藥理學(xué)成果，選取中藥靶向治療。病程進(jìn)展到中、后期，患者會(huì)出現(xiàn)脅肋隱痛、脘腹脹悶、食欲不振、倦怠無力、便溏、舌胖大，伴齒印等表現(xiàn)為肝郁脾虛、痰濕困脾、痰瘀互結(jié)、肝絡(luò)瘀阻不通而脅痛的征象。少數(shù)患者可有臌脹、下肢浮腫及蜘蛛痣等征象，此為氣滯水停，痰瘀化毒，毒損肝絡(luò)所致。此時(shí)，需要把MAFLD放到代謝綜合征的整體背景下去考慮，即將該病放在代謝綜合征(脾癉病)的大背景下進(jìn)行整體防治，整體調(diào)整患者的體質(zhì)和病理狀態(tài)，結(jié)合具體并發(fā)癥疾病進(jìn)行靶向干預(yù)治療，從而能發(fā)揮更佳的療效。

3.2.2 關(guān)口前移(減重)的中醫(yī)施治 MAFLD往往與肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂、高血壓、高尿酸血癥等并見，因此，治療除調(diào)節(jié)肝臟代謝能力外，減輕體重從而緩解胰島素抵抗是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。從肥胖減重入手可使本病的防治關(guān)口前移，關(guān)注脂肪肝健康從關(guān)注體重開始。當(dāng)代患MAFLD之人，脾胃多“盛”，長(zhǎng)期大量膏粱厚味、飲酒無度，貪涼食冷，脾胃運(yùn)化失常，致中滿內(nèi)熱，六郁交織，濁、痰、瘀、毒，耗氣傷脾。所以，益氣健脾消導(dǎo)，除濕消濁化痰，為其正治，改變不良生活方式為治本之法。

脾癉之人常因食郁、氣郁導(dǎo)致肝失疏泄，脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，膏脂聚于肝臟而成，“郁”“膏”是導(dǎo)致肝癖病發(fā)生的根本，開暢氣機(jī)、消膏化濁是早期治療的重要治則，用藥以苦清降，以辛開郁。方常用大小柴胡湯、小陷胸湯、瀉心湯類方以及防風(fēng)通圣散、二陳湯等。除針對(duì)肝癖病的特點(diǎn)局部用藥外，還應(yīng)根據(jù)整體情況調(diào)理中焦脾胃，補(bǔ)脾益氣，祛除痰濕，補(bǔ)氣虛常用健脾益氣，且祛濕也需健脾，治療當(dāng)以補(bǔ)虛瀉實(shí)為原則。健脾益氣補(bǔ)的為脾胃之虛，瀉實(shí)瀉的為痰濁、水飲、淤血、氣滯的病理之物，臨床常用祛濕化痰，結(jié)合行氣、利水、消導(dǎo)、通腑、化瘀之法，祛除體內(nèi)病理性痰濁、水飲、瘀血、膏脂，最終實(shí)現(xiàn)“肥、糖、脂、壓”整體同調(diào)。

3.2.3 中醫(yī)理論下的飲食指導(dǎo) 合理的飲食習(xí)慣，均衡的營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)，也是MAFLD(肝癖)病干預(yù)的重要因素環(huán)節(jié)。如《素問》云“谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也”，飲食節(jié)制，才能保養(yǎng)身體，強(qiáng)健脾胃，使精微物質(zhì)轉(zhuǎn)化正常，機(jī)體健康。根據(jù)中醫(yī)對(duì)肥胖癥和肝癖疾病的認(rèn)識(shí)，除了運(yùn)用中藥藥物干預(yù)之外，臨床對(duì)于患者飲食的干預(yù)、飲食處方的制定，也應(yīng)遵循和根據(jù)疾病的中醫(yī)病機(jī)、患者中醫(yī)體質(zhì)、食材的性味屬性而進(jìn)行干預(yù)指導(dǎo)。首先明確患者的中醫(yī)體質(zhì)情況(可以進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí))，針對(duì)性地選用一些藥食同源的食材來進(jìn)行飲食處方的制定和對(duì)其他治療方法的補(bǔ)充，既起到了食的作用，又發(fā)揮了藥的作用，既不存在毒副作用的問題，又能讓患者在改善其相關(guān)癥狀的同時(shí)能達(dá)到減重、減脂的效果。

4 結(jié)語

MAFLD(肝癖病)多與代謝綜合征合并出現(xiàn)，以過食肥甘、久坐少動(dòng)等原因引起的肥胖為基礎(chǔ)，西醫(yī)生理學(xué)常與胰島素抵抗關(guān)系密切，多數(shù)合并由高脂血癥、糖尿病、高血壓病等多種代謝性疾病的一種或多種。仝小林團(tuán)隊(duì)[34]認(rèn)為“中滿內(nèi)熱”可作為代謝綜合征合并MAFLD(肝癖病)的核心病機(jī)，發(fā)病與肝、脾密切相關(guān)，把“脾癉”理論作為整體治療代謝綜合征合并MAFLD(肝癖病)的理論基礎(chǔ)，以行氣開郁、消膏化濁為基本治則，把中醫(yī)整體治療的優(yōu)勢(shì)與現(xiàn)代藥理研究有機(jī)結(jié)合，“肥、糖、脂、壓”同調(diào)，有很強(qiáng)的臨床指導(dǎo)意義。同時(shí)在“治未病”理論下，指導(dǎo)MAFLD(肝癖病)的防治將關(guān)口前移，基于中醫(yī)理論下“態(tài)靶論治”，健康飲食指導(dǎo)，達(dá)到減重、減脂、降糖的目的，防止其進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化等疾病，為中醫(yī)藥治療代謝綜合征及其相關(guān)疾病提供了新的思路。