腺苷蛋氨酸聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療藥物所致膽汁淤積性黃疸

董愛蓮，黃麗紅，趙頌今

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸是由多種原因造成的一種臨床綜合征,它可以引起細(xì)胞死亡而加重肝損傷。其中主要是由藥物以及代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸是臨床常見的黃疸原因，會進(jìn)一步加重藥物性肝損傷，最終使患者的肝功能進(jìn)行性惡化甚至危及患者生命[1]。目前臨床可采取血液濾過方法降低血清內(nèi)膽紅素，雖療效快且顯著，但價格較高且未能從肝臟本身進(jìn)行治療，故治療中存局限性。因此尋找其治療的有效藥物便成為臨床上迫切解決的問題。本研究旨在探討聯(lián)合乙酰半胱氨酸注射液治療藥物引起膽汁淤積性黃疸的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取紅旗醫(yī)院2020年5月至2021年5月間收治的藥物因素所致膽汁淤積性黃疸患者60例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組，各30例。對照組中男14例，女16例；年齡25～55歲，平均(39.9±3.0)歲；治療組中男12例，女18例；年齡25～57歲，平均(40.2±3.2)歲；兩組患者均于發(fā)病后短期內(nèi)就診，對照組病程時間平均為(5.5±2.4)d，治療組病程時間平均為(4.3±2.1)d。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異具有可比性。該研究已通過倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)均為膽汁淤積類型；(3)并伴有黃疸、乏力、惡心及皮膚瘙癢等不適癥狀；(4)發(fā)病后于1周內(nèi)及時就診者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并存其它可能導(dǎo)致肝功損傷疾病者；(2)病毒肝炎、酒精性肝炎、免疫性肝炎及肝外膽道梗阻所致黃疸者。

1.2 方法對照組應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù)，SANOFI AVENTIS,A.A，國藥準(zhǔn)字J20100167)給予基礎(chǔ)治療，15 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL，1次/d靜點，并加用腺苷蛋氨酸注射液(喜美欣，浙江海正藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20103110)，1.0 g加入5%葡萄糖注射液250 mL，1次/d靜點。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用乙酰半胱酸注射液(阿思欣泰，杭州民生藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20051788)治療，將本品8 g(40 mL)加入5%葡萄糖注射液250 mL，1次/d靜點。兩組治療21 d分析治療效果。

1.3 觀察指標(biāo)(1)ALT、TBIL、AST水平：于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血，應(yīng)用生化分析儀測定ALT、AST、TBIL值；(2)凝血酶原活動度：于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血，應(yīng)用血凝分析儀測定凝血酶原活動度；(3)主要臨床表現(xiàn)改善情況：比較患者乏力、皮膚瘙癢、惡心等不適癥狀于治療后的改善比例情況；(4)臨床療效：于治療療程滿21 d后進(jìn)行評價。顯效：ALT、TBIL、AST降至正常水平及臨床癥狀、體征(惡心、乏力、皮膚瘙癢情況)消退；有效：臨床癥狀和體征明顯得到改善，ALT、TBIL、AST下降超過50%；無效：臨床癥狀和體征與治療前相比未發(fā)生變化或是出現(xiàn)新發(fā)癥狀及原有癥狀加重，ALT、TBIL、AST下降未超過50%。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比[n(%)]表示，組間比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ALT、TBIL、AST水平的比較對照組與治療組治療前的ALT、AST及TBIL水平進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組AST及TBIL水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后ALT、TBIL、AST水平比較

2.2 兩組凝血酶原活動度比較對照組及治療組患者治療后凝血酶原活動度較前均明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中治療組凝血酶原活動度改善更加明顯，見表2。

表2 兩組治療前后凝血酶原活動度比較

2.3 兩組治療后主要臨床表現(xiàn)改善情況比較治療后兩組患者惡心的改善情況無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療組皮膚瘙癢及乏力改善比例明顯大于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后臨床表現(xiàn)比較[n(%)]

3 討論

藥物性因素引起肝臟損傷，嚴(yán)重者出現(xiàn)膽紅素代謝異常甚至出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸加重肝損傷，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝衰竭[2]。若患者體內(nèi)血清膽紅素居高不下，可能進(jìn)一步加重肝損傷，甚至進(jìn)展至肝衰竭導(dǎo)致患者死亡。其發(fā)病機(jī)制主要是由于患者所使用藥物代謝過程中產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致肝臟發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞破壞[3]。此外，還存在基因遺傳因素，一些藥物的代謝產(chǎn)物具有一定的親電子性，通過共價作用與肝臟生物膜結(jié)合，從而對肝臟細(xì)胞造成損傷。臨床上醫(yī)生如何合理選擇護(hù)肝藥物從而避免肝臟疾病進(jìn)行性發(fā)展是目前臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點。

一般情況下，臨床上對該病的治療方法多是采取藥物治療的方式，其中最為常見的藥物是腺苷蛋氨酸，腺苷蛋氨酸可以增加肝細(xì)胞谷胱甘肽水平,清除自由基。另外在生物轉(zhuǎn)化過程中，包括轉(zhuǎn)甲基及轉(zhuǎn)硫基生化過程，其具有無可替代的作用；當(dāng)轉(zhuǎn)甲基生化過程進(jìn)行時可以增強(qiáng)細(xì)胞膜的流動性，從而促進(jìn)膽汁運(yùn)轉(zhuǎn)，最終防止肝臟發(fā)生膽汁淤積；當(dāng)轉(zhuǎn)硫基生化過程發(fā)生時，可以生成內(nèi)源性解毒劑(如半胱氨酸、谷胱甘肽等)從而提高肝細(xì)胞解毒功能；故腺苷蛋氨酸通過上述途徑可有效防止肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，從而達(dá)到護(hù)肝作用[4]。但對部分患者治療效果欠佳，故應(yīng)積極優(yōu)化治療用藥，簡單易行的方法為采用聯(lián)合用藥方案。目前乙酰半胱氨酸作為早期肝衰的臨床推薦用藥已廣泛應(yīng)用于臨床。乙酰半胱氨酸注射液在治療重型病毒性肝炎及缺血性肝炎方面均收到較好療效[5-6]。乙酰半胱酸注射液可以有效改善肝功能，提升機(jī)體細(xì)胞免疫功能。乙酰半胱酸注射液能夠?qū)颊叩母闻K起到保護(hù)作用，原因是其是一種體內(nèi)氧自由基清除劑[7]。但是目前對于其所發(fā)揮出的肝臟保護(hù)作用的機(jī)理尚不十分明確，目前有研究表明可能與乙酰半胱酸注射液藥物能維持或恢復(fù)機(jī)體谷胱甘肽的水平相關(guān)，也可能是通過改善患者血液循環(huán)以及提升氧輸送能力來改善治療效果。有研究報道肝蘇片聯(lián)合乙酰半胱氨酸注射液治療慢性重型乙型肝炎中起到很好療效，能夠改善患者AST、ALT及TBIL等肝功指標(biāo)，可降低乙型肝炎DNA水平，并能夠一定程度上恢復(fù)機(jī)體正常免疫水平[8]。但目前乙酰半胱氨酸聯(lián)合其它降黃藥物在膽汁淤積性肝病方面治療的研究鮮有報道。

本研究首次將乙酰半胱氨酸注射液及腺苷蛋氨酸注射液聯(lián)合應(yīng)用于膽汁淤積性黃疸病例中。我們的研究結(jié)果顯示聯(lián)合乙酰半胱氨酸注射液治療組治療總有效率要高于常規(guī)治療組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。乙酰半胱氨酸注射液輔助治療組與治療前相比，患者的TBIL、AST水平均優(yōu)于常規(guī)治療組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組及治療組患者治療后凝血酶原活動度較前均明顯提高，其中治療組凝血酶原活動度改善更加明顯，考慮該指標(biāo)的改善與其良好的肝功能恢復(fù)密切相關(guān)。對照組與治療組治療后可觀察到2組惡心的改善情況無明顯差異(P>0.05)，但治療組乏力及皮膚瘙癢改善比例明顯大于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，兩組患者于治療過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，腺苷蛋氨酸聯(lián)合乙酰半胱氨酸注射液治療膽汁淤積性黃疸能顯著改善患者臨床癥狀，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，改善患者凝血功能，其中能很大程度降低了皮膚瘙癢的程度，能夠有效減輕了患者的感官痛苦，從而改善患者焦慮情緒，使治療的依從性提高，且具有一定的安全性，本研究中未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。乙酰半胱氨酸注射液聯(lián)合腺苷蛋氨酸在治療膽汁淤積性黃疸中不失為一種好的治療手段。