金匱腎氣丸合桃紅四物湯聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭療效及對患者心率變異性、左室重構和腎功能的影響

戶麗娟

(西安醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院內(nèi)三科,陜西 西安 710068)

慢性心力衰竭(Chronic cardiac failure，CHF)是心血管疾病的終末期表現(xiàn)，臨床主要表現(xiàn)為疲乏、呼吸困難、外周水腫、肺淤血等，而合并腎功能受損會導致患者住院率和病死風險升高[1]。緩解臨床癥狀，預防、延緩心衰進程，降低住院率、病死率，改善長期預后，是CHF的治療目標。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(Angiotensin receptor enkephalin inhibitor，ARNI)，可同時作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system，RAS)及腦啡肽酶系統(tǒng)，具有心血管和腎臟雙重保護作用，是CHF防治指南推薦用藥[2]。ARNI治療CHF雖有效，但單純西醫(yī)用藥因忽略了患者體質(zhì)變化在病情進展中的作用特征，而影響療效[3]。中醫(yī)領域CHF隸屬于“胸痹”“水腫”范疇，氣虛、血瘀、水飲為其主要病機，金匱腎氣丸具有溫陽利水之功效；桃紅四物湯加減方為活血養(yǎng)血之良方。筆者將金匱腎氣丸與桃紅四物湯加減方用于CHF的ARNI輔助治療中，觀察該療法的臨床治療效果及對患者心率變異性、左室重構及腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年3月至2020年12月本院收治的72例CHF患者為研究對象。計算機隨機數(shù)列生成分組法將納入者均分為兩組。病例納入標準：西醫(yī)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]中有關CHF的標準；中醫(yī)符合《中藥新藥臨床指導原則》[4]中氣虛、血瘀、水飲型中醫(yī)證型；紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅱ-Ⅳ級；非過敏體質(zhì)；具備良好用藥依從性。排除標準：具有繼發(fā)性或遺傳性血管性水腫；膽汁性肝硬化、重度肝功能損傷；確診為陽虛內(nèi)熱證型；合并嚴重血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病。對照組36例中男23例，女13例；年齡44～75歲，平均(62.88±5.27)歲；NYHA：Ⅱ級9例，Ⅲ級21例，Ⅳ級6例；病程6個月至7年，平均(2.48±0.55)年；基礎疾?。汗谛牟?2例，高血壓9例，風濕性心臟病3例，糖尿病2例。研究組36例中男21例，女15例；年齡42～75歲，平均(61.29±5.22)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級9例，Ⅲ級22例，Ⅳ級5例；病程6個月至7年，平均(2.55±0.57)年；基礎疾?。汗谛牟?9例，高血壓10例，風濕性心臟病5例，糖尿病2例。兩組上述一般資料分布情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 依據(jù)心衰指南治療指導，給予兩組硝酸酯類、β受體阻滯劑、利尿劑等一般治療。

1.2.1 對照組:在一般治療基礎上服用沙庫巴曲纈沙坦(國藥準字J20190002)，起始劑量50 mg/次，2次/d，隨后依據(jù)患者耐受情況，每2～4周單次劑量增加1倍，以200 mg/次為維持劑量，與食物一起服用或空腹服用。

1.2.2 研究組:在對照組用藥基礎上服用金匱腎氣丸和桃紅四物湯加減湯劑，金匱腎氣丸(國藥準字Z11020147)10粒/次，3次/d；桃紅四物湯主方：熟地黃、白芍各15 g，當歸12 g，川芎、桃仁各10 g，紅花6 g；隨癥加減：下肢水腫加黃芪15 g，木瓜6 g；營衛(wèi)不和加桂枝9 g，白芍增至20 g；消化不良加吳茱萸30 g，丁香6 g；心悸、心里不安加酸棗仁12 g，朱茯神10 g；口舌暗紫重加地龍10 g，蜈蚣2條，該方劑1劑/d，加水煮至300 ml，早飯分次溫服。兩組均持續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫(yī)證候和心功能：評估兩組治療前后中醫(yī)證候積分(TCM Syndrome Integral，TCMSI)、左室射血分數(shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、每搏心血輸出量(Stroke volume，SV)、6 min步行試驗(6 min walking test，6MWT)，其中TCMSI參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中相關內(nèi)容進行評估，即主證(氣喘、乏力、口唇面部肢體色暗、肢體浮腫、小便不利)分為無、輕、中、重，依次記為0、2、4、6分，次癥(心悸、活動易勞累、自汗、懶言、腰膝酸軟、口干不欲飲、頭暈、舌胖苔白、脈搏沉細)記為0、1、2、3分。

1.3.2 心率變異性：治療前后采用動態(tài)心電圖記錄兩組正常竇性心搏間期標準差(Standard deviation of normal sinus interval，SDNN)、正常相鄰竇性心搏間期差值的均方根(Root mean square of normal adjacent RR interval differences，RMSSD)、相鄰竇性心搏間期差值>50 ms心搏數(shù)百分比(Percentage of differences exceeding 50 ms between adjacent normal number of intervals，PNN50)和高頻功率(High frequency，HF)。

1.3.3 左室重構：治療前后均采用彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組左室舒張末期內(nèi)徑(Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、平均室壁應力(Mean wall stress，MWS)、左房容積指數(shù)(Left atrial volume index，LAVI)、左心室質(zhì)量指數(shù)(Left ventricular mass index，LVMI)、左心室短軸縮短率(Fractional shortening，F(xiàn)S)。

1.3.4 血清炎癥指標和腎功能指標：測定兩組治療前后外周血中輔助性T 細胞17(T helper cell 17，Th17)血清白細胞介素-17(Interleukin-17，IL-17)、B型腦鈉肽(B type brain natriuretic peptide，BNP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (Matrix metallo proteinase-9，MMP-9)、胱抑素C(Cystatin C，Cys-C)和腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，eGFR)。

1.4 療效標準 參照文獻評估兩組臨床治療效果。顯效：氣喘、肢體浮腫等癥狀體征消失，NYNA分級較治療前升高2級及以上；有效：氣喘、肢體浮腫等癥狀體征有所改善，NYNA分級較治療前升高1級；無效：氣喘、肢體浮腫等癥狀體征及心功能均無改善[5]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗，組間等級比較用秩和檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組總體療效比較 經(jīng)治療，對照組顯效13例(36.11%)，有效17例(47.22%)，無效6例(16.67%)；研究組顯效22例(61.11%)，有效12例(33.33%)，無效2例(5.56%)。兩組總體臨床效果比較，差異具有統(tǒng)計學意義(Z=2.253，P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后TCMSI和心功能指標變化比較 見表1。治療前，兩組TCMSI、LVEF、SV、6WMT比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組TCMSI明顯下降，LVEF、SV、6WMT明顯增大，且研究組的TCMSI低于對照組，LVEF、SV、6WMT大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后TCMSI和心功能指標變化比較

2.3 兩組患者治療前后心率變異性指標變化比較 見表2。治療前，兩組SDNN、RMSSD、PNN50、HF比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組SDNN、RMSSD、PNN50、HF明顯增大，且研究組大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后心率變異性指標變化比較

2.4 兩組患者治療前后左室重構指標變化比較 見表3。治療前，兩組LVEDD、MWS、LAVI、LVMI、PS比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組LVEDD、MWS、LAVI、LVMI明顯縮小，PS明顯增大，且研究組LVEDD、MWS、LAVI、LVMI小于對照組，PS大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后左室重構指標變化比較

2.5 兩組患者治療前后血清指標和eGFR水平比較 見表4。治療前，兩組血清Th17、IL-17、BNP、MMP-9、Cys-C水平和eGFR比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組血清Th17、IL-17、BNP、MMP-9、Cys-C水平明顯下降，eGFR明顯增大，且研究組血清Th17、IL-17、BNP、MMP-9、Cys-C水平低于對照組，eGFR大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清指標和eGFR水平比較

3 討 論

CHF是21世紀最重要的慢性心血管疾病。隨著居民生活水平提高、生活節(jié)奏加快、飲食結構和居住環(huán)境變化、老齡化進程加劇，我國CHF患病率呈現(xiàn)出明顯升高趨勢[6]。報道指出，我國CHF發(fā)病率約1.3%，65歲以上人群患病率高于10%，心衰所致1年病死率為30%[7]。

炎癥反應伴隨于心血管疾病發(fā)生發(fā)展的全過程。血管內(nèi)皮細胞及心肌細胞損傷過程中會大量激活機體補體系統(tǒng)，從而誘發(fā)機體炎癥反應，后者又可加速心血管內(nèi)皮和心肌功能損傷進程。以往報道顯示，中藥材中某些活性成分可通過激活磷酸肌醇-3激酶/蘇氨酸激酶通路，抑制機體炎癥反應，從而促進患鼠心臟功能恢復[8]。Th17是機體免疫系統(tǒng)重要組成部分，其與細胞因子IL-17參與眾多心血管疾病發(fā)展過程[9]。在IL-6、β轉化生長因子等細胞因子刺激下，Th17成熟、活化，并合成分泌大量IL-17，促進內(nèi)皮細胞和其他機體免疫細胞等合成分泌大量促炎介質(zhì)、細胞黏附因子、粒細胞集落刺激因子等，從而募集、動員、活化中性粒細胞，加重心血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞損傷[10]；同時，可刺激局部氧自由基大量形成，加速心室重構進程[11]。BNP主要由心臟組織分泌，可促進排尿、排鈉，具有較強血管舒張作用，心功能障礙發(fā)生能極大刺激BNP分泌，從而導致機體含量驟增，故成為臨床評估心衰發(fā)生、心室重構程度和心率變異性的可靠指標之一[12-13]。Cys-C是幾乎可表達于任何有核細胞的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，正常生理條件下，其表達分泌速率恒定，并由腎小球自由濾過，由近端腎小管吸收、分解，故其含量能準確評估eGFR早期輕微改變[14]；同時，其還可用于CHF患者心功能狀態(tài)評估，反映患者早期腎功能受損情況[15]。MMP-9是降解與重塑胞外基質(zhì)動態(tài)平衡的金屬蛋白酶，可參與機體炎癥反應和心肌間質(zhì)纖維化，在心肌膠原重構中扮演重要角色[16]。

西醫(yī)認為心肌病理性“重構”是CHF發(fā)生發(fā)展的病理機制，而重癥心肌炎及急性心肌梗死所致心肌損傷、壞死和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活所致的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，是導致其進展的關鍵過程[17]。ARNI類藥物沙庫巴曲纈沙坦是我國CHF防治指南推薦使用的新型抗心衰藥物，內(nèi)含腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲及血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，可通過抑制腦啡肽酶，增加機體利鈉肽水平，通過阻斷血管緊張素Ⅱ受體，抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放，從而發(fā)揮心血管和腎臟功能保護作用[18]。中醫(yī)認為CHF為本虛標實之證，其中本虛以“氣虛”為主，兼陽虛，標識以“血瘀”為主，且常兼“水飲”其病機可用“虛”“淤”“水”概括，故其治療應以益氣、活血、利水為切入點。桃紅四物湯中白芍養(yǎng)血柔肝，當歸活血補血、潤腸通便，川芎行氣活血，兩者配伍成為治血第一方，同時加用具有活血祛瘀功效的桃仁、紅花，加大其養(yǎng)血、補血、行氣、活血之功效。金匱腎氣丸由山萸肉、山藥、地黃、丹皮、茯苓等中草藥組成，具有溫陽利水功效，可通過抑制機體神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子的過度激活，抑制機體炎癥反應，提高CHF臨床治療效果[19]。現(xiàn)代藥理研究證實，當歸可通過下調(diào)轉化生長因子β1表達，阻斷心肌纖維化[20]；白芍總苷通過激活Sirt1/Foxo1通路，抑制CHF大鼠心肌纖維化、心肌細胞炎癥性浸潤[21]；山茱萸環(huán)烯醚萜苷可調(diào)節(jié)機體凝血功能，改善血管內(nèi)皮功能；山藥具有降血脂、抗氧化、改善心肌缺血再灌注損傷等功效；丹皮酚等活性成分可通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活，延緩急性心肌梗死大鼠心室重構[22]。

本研究中治療后，研究組臨床總體效果優(yōu)于對照組，TCMSI低于對照組，心功能指標、心率變異性指標、左室重構、血清指標、腎功能指標優(yōu)于對照組?？赡軝C制在于，桃紅四物湯加減能有效降低血脂，改善機體血流狀態(tài)，緩解心臟缺血缺氧所致心血管內(nèi)皮功能和心肌的損傷；金匱腎氣丸合桃紅四物湯加減聯(lián)合ARNI可增強對RAS過度激活的抑制作用，減輕機體炎癥反應，抑制心肌纖維化，延緩心室重構，促進心臟結構、功能恢復，抑制炎癥浸潤及心肌缺血所致腎功能損傷。綜上所述，筆者認為金匱腎氣丸合桃紅四物湯加減聯(lián)合ARNI在治療CHF方面具有重要意義，可為該類疾病的治療提供科學依據(jù)。