抗老年癡呆藥物臨床應(yīng)用與進展

張 進

抗老年癡呆藥物臨床應(yīng)用與進展

張 進

我國老年期癡呆（主要包括老年性癡呆、其他血管性癡呆、混合性癡呆及全身性疾病引發(fā)的老年人癡呆）病人約有 600萬左右。老年癡呆的發(fā)病特點：①發(fā)病機理復雜，病因尚不十分清楚。②發(fā)病呈漸進性和非可逆性。③發(fā)病率與年齡呈現(xiàn)正相關(guān)性。65～69歲老年人每年的發(fā)病率是1.4‰，70～74歲者是3.9‰，75～79歲者是16.7‰，到85歲時增至 45.4‰。④女性發(fā)病率大于男性。老年癡呆的發(fā)病率為每年男性30.5／1000，女性為48.2／1000。[1]

老年癡呆是一種多病機異質(zhì)性疾病，具有特征神經(jīng)病理和神經(jīng)化學改變，起病常在老年前期，但老年期的發(fā)病率更高.老年癡呆病因及發(fā)病機制迄今不明確，可能有多種因素參與，如遺傳、環(huán)境、老齡、代謝、頭部外傷史、雌激素缺乏等。最常見主要是阿爾茨梅黙?。ˋlzheimer，s Discase，AD）和血管性癡呆（vaschlar Demajltia）患者。

目前治療老年癡呆的藥物種類較多，按照其作用機理可以分為以下幾種：①膽堿酯酶抑制劑：如他克林、多奈哌齊、石杉堿甲、加蘭他敏等。②膽堿能受體激動劑：占諾美林、米拉美林。③抗氧化劑：維生素E。④自由基清除劑及鈣離子拮抗劑：如尼莫地平、鹽酸氟桂嗪等。⑤谷氨酸受體阻斷劑：黃皮酰胺、美金剛等；⑥大腦代謝調(diào)節(jié)劑：如尼麥角林、阿米三嗪及蘿巴辛、茴拉西坦等；⑦神經(jīng)保護劑：腦活素、神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、依達拉奉、鼠神經(jīng)生長因子等。⑧天然藥物等

1 膽堿酯酶抑制劑

1.1他克林

四氫氨基吡啶是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有活性的氨基活性的氨基吡啶，為1993年第一個獲美國FDA批準用于治療 AD的可逆性非選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑和丁膽堿酯酶抑制劑。本品通過抑制乙酰膽堿減緩大腦皮層中樞神經(jīng)釋放乙酰膽堿的降解，從而增加乙酰膽堿的濃度，改善 AD病人的認識功能，絕對生物利用度 17%，患者年齡和腎臟不影響代謝物的清除率，半衰期為2～4小時。

1.2多奈哌齊

本品屬六氧吡啶類氧化物，常用其鹽酸鹽，為1997年第二個獲FDA批準的治療AD的特異的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，是目前治療阿爾茨默病比較安全有效的藥物。它對乙酰膽堿選擇親和力比對丁酰膽堿酯酶強1250倍，而丁酰膽堿酯酶主要存在中樞神經(jīng)之外。

1.3加蘭他敏

加蘭他敏最早是在石蒜科植物石蒜或黃花石蒜等植物中提取分離得到的生物堿，20世紀60年代它證明具有抗膽堿酯酶活性，且作用持久、毒性低，用于逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯，可治療重癥肌無力，肌營養(yǎng)不良、小兒麻痹后遺癥等，亦作為箭毒類藥物中毒和手術(shù)后的催醒劑。20世紀90年代研究發(fā)現(xiàn)，加蘭他敏具有改善小鼠記憶功能，由此推測其對中樞膽堿能障礙可能有效。目前，其作為膽堿酯酶抑制劑已獲FDA批準用于AD治療，宏觀世界既能抑制膽堿酯酶又能調(diào)節(jié)腦內(nèi)的煙堿乙酰膽堿受體。

1.4石杉堿甲

石杉堿甲系從植物千層塔中分離得到的生物堿，為我國自行研制的第二代膽堿酯酶抑制劑。與其膽堿酯酶具有完美的嵌合作用。本品通過血腦屏障進入中樞。對皮層、海馬區(qū)膽堿酯酶作用比其它腦部強。其抑制性、選擇性高于他可林和加蘭他敏，是一種很有發(fā)展前途的用于治療老年癡呆的藥物，此外，還具有明顯的抗 B沉淀樣蛋白神經(jīng)毒性和抗氧化作用，從而保護神經(jīng)腦細胞。

2 膽堿能受體激動劑

主要是M和N受體，尤其是M1受體的選擇性激動劑，M受體激動劑不但能減輕AD的癥狀，而且能延緩病情的發(fā)展，這類藥物有占諾美林、米拉美林等。

3 抗氧化劑

抗氧化劑藥物通過消除活性氧或阻止其形成來阻止神經(jīng)細胞的退化，使用抗氧化劑治療老年癡呆癥被認為是一種有效任務(wù)途徑。常用的抗氧化劑維生素 E可消除自由基，保護其被氧化的物質(zhì)，減少過氧化脂質(zhì)生成來古蘭是選擇性單胺氧化酶抑制劑，可抑制多巴胺的氧化脫氨基作用，預(yù)防自由基形成和隨后的神經(jīng)元破壞，輕、中度AD患者單用或合用VitE均可有效延緩癡呆癥的出現(xiàn)。

4 自由基清除劑及鈣拮抗藥

自由基生成過多被視為引起退行性病變和細胞死亡的關(guān)鍵因素，而胞內(nèi)鈣超載是各型細胞凋亡或壞死的最后通路。因此，自由基清除劑及鈣拮抗藥均將有利于神經(jīng)保護和抗衰老。目前，鈣拮抗藥最常用的為雙氫吡啶類藥尼莫地平和氟桂利嗪，苯烷胺類藥維拉帕米等；其對腦損傷具有保護作用，易透過血腦屏障，明顯增加腦血流量，改善缺氧引起的記憶障礙。有研究結(jié)果表明，該藥在認知障礙、操作、情感和社會行為等方面均有明顯改善作用，對中至重度AD患者療效確切。

5 谷氨酸受體阻斷劑

此類藥物可阻斷迅量神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的傳遞造成的興奮毒性，起到保護神經(jīng)元的作用。代表藥有黃皮酰胺，美金剛。黃皮酰胺是從蕓香科植物黃皮提取的一種有效成分，已人工合成并成功拆分為(-)和(+)黃皮酰胺。研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物腦中許多部位的谷氨酸能突觸傳遞在經(jīng)適當刺激后會發(fā)生持久變化，該變化的 2種常見形式為長時程增強(Long—termpotentiation，LTP)和長時程抑制(Long—term depression，LTD)，二者均受鈣離子調(diào)節(jié)，并依賴于NMDA受體的激活，當發(fā)生LTP時，將會促進記憶和認知功能。王潤生等[2]采用電生理學方法證明，在離體海馬腦片、麻醉動物和清

醒自由活動動物中，(-)黃皮酰胺均可增強突觸基礎(chǔ)傳遞活動和提高高頻電刺(HFS)iJI起的LTP幅度，從而增強中樞膽堿系統(tǒng)功能及增加海馬突觸數(shù)、苔蘚神經(jīng)纖維末梢發(fā)芽數(shù)和腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成[3]。

非甾體抗炎藥。非甾體抗炎藥可能通過抑制與老年斑形成有關(guān)的火癥反應(yīng)，如抑制小膠質(zhì)細胞增生或干擾了老年斑形成而影響阿爾茨海默病的疾病過程。日前常用的藥物有吲哚美辛、替尼達普、阿司匹林、布洛芬、萘普生等。

6 大腦代謝調(diào)節(jié)劑

如尼麥角林、阿米三嗪及蘿巴辛、茴拉西坦等。

6.1 尼麥角林是二氫麥角堿的半合成衍生物，具有較強的受體a阻滯作用，其血管擴張作用較強，能增加腦血流量，加強腦細胞能量的新陳代謝，增加血氧及葡萄糖的利用，改善腦功能障礙及抗血小板集聚作用。

6.2 阿米三嗪和蘿巴新。阿米三嗪和蘿巴新組成的復方制劑，商品名為“都可喜”，是法國施維雅藥廠研究開發(fā)的，該藥于1986年進口在中國上市，繼而國內(nèi)也有二家生產(chǎn)，它主要藥理作用是提高動脈血氧分壓和在組織的水平促進氧的利用，許多動物實驗證實都可喜能帶給腦組織更多的氧。改善腦循環(huán)，最終維持神經(jīng)元的完整性，挽救半暗帶細胞，加快神經(jīng)功能的恢復，明顯增加急慢性缺血性卒中患者的血氧含量。

6.3 茴拉西坦。本品是新一代γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥，為腦代謝增強劑。它可以通過血腦屏障選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對腦細胞代謝具有激活、保護神經(jīng)細胞作用。谷氨酸是參與記憶過程的主要神經(jīng)遞質(zhì)，并與神經(jīng)保護作用有關(guān)。本品可影響谷氨酸受體系統(tǒng)而產(chǎn)生促智作用。它能刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一些谷氨酸受體，尤其α-氨基-3-羥基-4-異噁唑丙酸（AMPA)和親代謝的受體。AMPA受體在學習過程，以及在形成學習基礎(chǔ)的“長期增效”神經(jīng)元過程的維護相中起關(guān)鍵作用，并引導蛋白質(zhì)合成和新的突觸形成。小鼠被動回避記憶損害等試驗顯示抗記憶損傷和增強記憶再現(xiàn)作用為腦復康4～8倍。能阻止東莨菪堿引起的逆行性遺忘。能拮抗因電休克、環(huán)己酰亞胺、亞硝酸鈉等引起腦缺氧動物模型的記憶減退。對正常大鼠辨別學習的記憶再現(xiàn)過程有良好的促進作用。此外，還有吡拉西坦、奧拉西坦等。

7 神經(jīng)保護劑

7.1腦活素

腦活素藥品組成：為由動物腦組織蛋白通過酶水解獲得的多種氨基酸和低分子肽混合物的水溶液，1mL相當于腦蛋白包含物1g。本品通過血腦屏障，能促進腦細胞蛋白質(zhì)合成，并影響呼吸鏈，增強抗缺氧能力，改善腦內(nèi)能量代謝，激活腺苷酸環(huán)化酶和催化其他激素系統(tǒng)；提供神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素及輔酶的前體。本品是無蛋白質(zhì)的特異性氨基酸混合物的水溶液。內(nèi)含游離氨基酸及低分子肽，包括各種必需氨基酸(異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸)及非必需氨基酸(丙氨酸、精氨酸、門冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、酪氨酸)，此外還有谷酰胺、門冬酰胺、鳥氨酸、西瓜氨酸、γ-氨基丁酸和γ-氨基β-羥丁酸等。

此類藥物還有神經(jīng)節(jié)苷脂、依達拉奉、鼠神經(jīng)生長因子等。

8 天然藥物

天然藥物基主要是中藥成份制劑，臨床常用的有：①生物堿類：主要有石杉堿甲、加蘭他敏、黃皮酰胺；②酚酸酮類：主要有銀杏葉制劑、丹酚酸、葛根素、其他酚酸酮類等。③苯丙素類：主要有五味子酮、蛇床素等。④皂苷類：主要是三七皂苷、人參皂苷、絞股藍皂苷等其他皂苷類。⑤多糖類：主螺旋澡多糖、肉叢蓉多糖、靈芝多糖等。⑥苷類：天麻素、肉叢蓉總苷、紅景天提取物、其他苷類等。

近年來，隨著老年癡呆癥的患者不斷增加，治療老年癡呆癥的藥物也在相對增多，除了上述所列藥物還可以通過降脂、降糖、降壓治療他汀類藥和降糖藥可明顯改善AD患者的臨床癥狀。但需根據(jù)個人的發(fā)病因素來制定治療方案，避免藥物的毒副作用，以達到臨床預(yù)期的效果。

[1]陳新梅.抗老年癡呆藥物研究進展[J].中國民族民間醫(yī)藥,(藥物研究),2011,30.

[2]王潤生,張均田.Baxa高表達PCI2細胞系的建立及(-)黃皮酰胺抗細胞凋亡作用機制的研究[J].藥學學報,2000,35(6):4041.

[3]沈映冰?陳君遠等.抗老年癡呆藥物研究進展[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報2010,16(08):1017-1018.

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