縮泉膠囊治療兒童遺尿癥的系統(tǒng)評價

程莉華，吳文文，李 曼，倪明明

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 藥學(xué)部，南京210008

1 資料與方法

原發(fā)性小兒遺尿癥是指5 歲以上兒童睡眠過程中發(fā)生的非器質(zhì)性因素尿失禁，每周超過2 次且時間持續(xù)至少3 個月，是學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童常見泌尿系統(tǒng)疾病之一[1]。2012 年遺尿癥管理實用共識指南指出，國外5 歲兒童中約有16%的患病率，11～12 歲兒童中約有5%患病率[2]。而據(jù)我國《2017 中國兒童和青少年遺尿癥流行病學(xué)調(diào)查報告》顯示，國內(nèi)約有15.2%的5歲兒童患有遺尿癥，男性多于女性[3]。遺尿癥不會對患兒造成器質(zhì)性損傷；但由于其病程長且患兒處于身體生長發(fā)育和心理完善的關(guān)鍵時期，長期遺尿會造成患兒孤僻自卑等負(fù)性心理情緒，甚至出現(xiàn)注意缺陷、多動等行為障礙，不利于患兒的身心健康[4]。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，兒童屬稚陰稚陽之體，下元虛寒、脾腎兩虛、心腎不交等陰陽失調(diào)，與小兒遺尿癥關(guān)系密切。

縮泉膠囊源于《校注婦人良方》中的縮泉丸，方劑組成為烏藥、益智仁、山藥，其中益智仁固澀縮尿、溫腎納氣；烏藥行氣止痛、溫腎散寒；山藥甘平入脾而益腎；三藥皆可入脾、腎經(jīng)，共奏溫腎祛寒、縮尿止遺、助膀胱氣化的功效，臨床常用于小兒遺尿癥的治療[5]。目前，有多項臨床研究表明，縮泉膠囊可明顯改善小兒遺尿的癥狀，且不良反應(yīng)少；但缺乏全面的系統(tǒng)評價。本研究采用Meta 分析方法，客觀評價縮泉膠囊治療小兒遺尿癥的療效及安全性，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗，不論是否設(shè)盲均納入研究。

1.1.2 研究對象診斷為原發(fā)性遺尿癥患兒，年齡大于3 周歲，且每周遺尿2 次或以上，至少持續(xù)3 個月。

1.1.3 干預(yù)措施試驗組為縮泉膠囊，單獨使用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，劑量和療程不限；對照組為安慰劑或其他中醫(yī)治療手段，單獨使用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，劑量和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)臨床總有效率、膀胱容量、復(fù)發(fā)情況、OABSS 評分及不良反應(yīng)發(fā)生情況

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)；研究對象不符的文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)不符、無法提取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；綜述類文獻(xiàn)；回顧性分析；會議論文等。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。檢索時限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021 年4 月1 日。為全面獲取有關(guān)研究，只用“縮泉膠囊”和“Suoquan capsule”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行全文檢索或主題檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選裁定

兩位研究者根據(jù)先前制定的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分開進(jìn)行篩選，篩選出符合條件的文獻(xiàn)后進(jìn)行交叉核對，意見不同時通過討論或咨詢專家裁定。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

用Excel 辦公軟件提取和歸納研究資料，提取資料包括文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表時間、病例數(shù)（試驗組和對照組）、方法學(xué)評價、干預(yù)措施、試驗周期和結(jié)局指標(biāo)等。同時將納入的研究按照Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 偏倚風(fēng)險工具進(jìn)行質(zhì)量評價，內(nèi)容主要包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結(jié)局評估中的盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道結(jié)果、其他偏倚來源等。針對每篇納入文獻(xiàn)，對上述7 項做出“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不清楚”的判斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3 統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta 分析。二分類變量采用相對危險度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量；連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，設(shè)置95%置信區(qū)間（CI）。用I2評估異質(zhì)性大小，若研究間I2≤50%，則認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，采用“倒漏斗”圖評價分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢出相關(guān)文獻(xiàn)202 篇，通過閱讀題目和摘要，排除綜述、臨床前研究和不相關(guān)文獻(xiàn)，剩余20 篇進(jìn)一步排除自身前后對照、研究對象不符等情況，最終納入11 篇RCT（見圖1），共納入英文文獻(xiàn)1 篇，中文文獻(xiàn)10 篇（見表1）?；颊吆嫌?163 例，其中試驗組637 例，對照組526 例。兩組患者的年齡、性別等基本信息進(jìn)行了統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程

表1 納入研究的基本特征

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

在納入的11 篇文獻(xiàn)研究中，有3 項描述了具體的隨機(jī)方法[8，14，15]；有10 篇研究未使用分配隱藏[6-13，15，16]；有9 篇研究未對實施者和參與者使用雙盲[6-13，16]，有1 篇研究數(shù)據(jù)不完整[15]，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。根據(jù)基本對稱的漏斗圖，發(fā)現(xiàn)納入的研究基本不存在發(fā)表偏倚，漏斗圖結(jié)果見圖2。

表2 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果（篇）

圖2 納入研究文獻(xiàn)的偏倚漏斗圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率改善情況11 篇研究文獻(xiàn)都報道了臨床總有效率[6-16]，共納入了1163 例遺尿患兒，其中采用縮泉膠囊治療的試驗組637 例，未采用縮泉膠囊治療的對照組526例，各研究文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.04，I2=47），因此采用固定模型合并效應(yīng)量分析，見圖3。

圖3 兩組患兒治療后臨床總有效率的Meta 分析森林圖

Meta 分析結(jié)果顯示，使用縮泉膠囊治療后的試驗組的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [RR＝1.16，95%CI（1.09，1.23），P＜0.001]。

2.3.2 膀胱容量有3 篇研究文獻(xiàn)報道了遺尿患兒治療后的膀胱容量[8，9，16]，共納入了314 例遺尿患兒，其中采用縮泉膠囊治療的試驗組和未采用縮泉膠囊的對照組均為157 例，各研究文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I2=95%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖4。

圖4 兩組患兒治療后臨床總有效率的Meta 分析森林圖

Meta 分析結(jié)果顯示，遺尿患兒在使用縮泉膠囊和不使用的對照治療后，兩組的膀胱容量無顯著差異 [SMD=0.80，95%CI（-0.39，1.98），P=0.19]。

2.3.3 復(fù)發(fā)情況5 篇研究文獻(xiàn)報道了患兒的復(fù)發(fā)情況[8，9，11，15，16]，共納入了502 例遺尿患兒，其中采用縮泉膠囊治療的試驗組266 例，未采用縮泉膠囊治療的對照組236 例，各研究文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.39，I2=3），因此采用固定模型合并效應(yīng)量分析，見圖5。

圖5 兩組患兒治療后復(fù)發(fā)情況的Meta 分析森林圖

Meta 分析結(jié)果顯示，使用縮泉膠囊治療后的試驗組的復(fù)發(fā)情況顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.41，95%CI（0.26，0.66），P=0.000 2]。

2.3.4 OABSS 評分有2 篇研究文獻(xiàn)報道了遺尿患兒治療后的OABSS 評分[10，12]，共納入了225 例遺尿患兒，其中采用縮泉膠囊治療的試驗組112 例，未使用縮泉膠囊治療的對照組113 例，各研究文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I2=99%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖6。

圖6 兩組患兒治療后OABSS 評分的Meta 分析森林圖

Meta 分析結(jié)果顯示，在使用縮泉膠囊的試驗組和不使用縮泉膠囊的對照組，兩組的OABSS 評分無顯著差異[SMD=-7.86，95%CI（-20.33，4.61），P=0.22]。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況3 篇研究文獻(xiàn)報道了患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況[13，14，17]，共納入了281 例遺尿患兒，其中采用縮泉膠囊治療的試驗組140 例，未使用縮泉膠囊治療的對照組141例，各研究文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.64，I2=0），因此采用固定模型合并效應(yīng)量分析，見圖7。

圖7 兩組患兒治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況的Meta 分析森林圖

Meta 分析結(jié)果顯示，使用縮泉膠囊治療后的試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生情況顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.38，95%CI（0.18，0.80），P=0.01]。

3 討論

小兒遺尿癥發(fā)病率隨年齡增長而逐漸遞減，但仍有部分患兒可持續(xù)至成年；而早期診斷和及時有效治療是患兒健康人格形成的必要保證。國際小兒尿控協(xié)會推薦應(yīng)用抗利尿激素的去氨加壓素，其可作用于腎臟的遠(yuǎn)曲小管和集合管，濃縮尿液，減少尿液生成量和下調(diào)血管壓力，提高喚醒泌尿系統(tǒng)的敏感性，并使之對來自膀胱的信號更為敏感，是目前西醫(yī)治療小兒遺尿癥的一線用藥[17]；但去氨加壓素存在停藥復(fù)發(fā)率高，部分患兒對其不敏感、同時伴有副作用多等缺點。2014 年《單癥狀性夜遺尿癥管理的專家共識》認(rèn)為，中西醫(yī)聯(lián)合治療小兒遺尿癥療效顯著、復(fù)發(fā)率低，已逐漸成為新的臨床治療方案[18]。

縮泉膠囊的“縮尿止遺”功效已被多項現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，縮泉膠囊可通過調(diào)節(jié)腎臟組織水通道蛋白2 的表達(dá)，上調(diào)血漿中血管緊張素Ⅱ的含量，增加腎小管水的重吸收而減少尿量。此外，縮泉膠囊可通過調(diào)節(jié)水鹽代謝改善膀胱逼尿肌的功能，能顯著降低盤神經(jīng)的放電沖動，減少膀胱容量和排尿壓力，有助于尿液及時排出[5]。

本研究結(jié)果顯示，縮泉膠囊單用或聯(lián)合用藥的試驗組，相比對照組能顯著改善患兒的遺尿癥狀，包括臨床有效率的提高和復(fù)發(fā)率的降低。但是Meta 分析結(jié)果顯示，患兒的膀胱容量在使用縮泉膠囊的試驗組中沒有顯著大于對照組，同樣對照組OABSS 評分也沒有統(tǒng)計學(xué)意義的改善，分析原因可能是納入的研究文獻(xiàn)數(shù)量過少（僅2～3 項），且各研究文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大，所以Meta 分析的結(jié)果可能會有一定偏倚，后期應(yīng)繼續(xù)追蹤相關(guān)研究，進(jìn)一步完善統(tǒng)計分析結(jié)果。納入的11篇RCTs 中有3 篇提及治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示，試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生情況顯著低于對照組，并且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明縮泉膠囊的安全性也較高。值得注意的是，目前臨床報道中藥治療小兒遺尿癥的有效率差異懸殊，達(dá)25%～93%，可能與首診西醫(yī)師缺乏中醫(yī)理論，未正確辨證論治，隨意開具中成藥，從而療效難以得到保證。

本研究亦存在一定的局限性：首先電子數(shù)據(jù)庫收錄文獻(xiàn)和檢索策略可能存在不足而導(dǎo)致納入偏倚。其次，納入的研究缺乏多中心、大樣本的研究，未說明估算樣本量的依據(jù)，使得校驗效能下降；最后國內(nèi)多數(shù)文獻(xiàn)在方法學(xué)上有欠缺，基于RCT 設(shè)計卻未闡明隨機(jī)分組方法,影響了研究結(jié)果的可靠性，試驗設(shè)計的規(guī)范性有待提高。