艾司洛爾聯(lián)合卡維地洛對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者心功能、炎癥反應(yīng)、免疫及氧化應(yīng)激的影響

馬 琳 張曉萍

（三門峽市中心醫(yī)院，河南 三門峽 472000）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┦侵欣夏耆说某０l(fā)病和多發(fā)病[1]。冠心病心肌缺血、缺氧損傷后，可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損及心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭甚至死亡。目前我國(guó)對(duì)于冠心病心肌缺血患者的治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要采取對(duì)癥及干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素等綜合治療，但臨床效果不盡如人意?？ňS地洛屬于β-受體阻滯劑，常用來(lái)治療原發(fā)性高血壓，具有理想的降壓及擴(kuò)張血管的效果。研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛治療有癥狀的充血性心力衰竭同樣有效，可在一定程度上降低心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。艾司洛爾常用于心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)時(shí)控制心室率，其用于冠心病無(wú)癥狀性心肌缺血的治療也獲得了理想的治療效果[3]。但這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)冠心病心肌缺血患者相關(guān)生化指標(biāo)的影響鮮有報(bào)道。為此，我們觀察了應(yīng)用艾司洛爾聯(lián)合卡維地洛治療對(duì)冠心病患者炎癥反應(yīng)、免疫功能和氧化應(yīng)激的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年12月—2019年12月于三門峽市中心醫(yī)院接受治療的101例冠心病心肌缺血患者為受試對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1979年WHO規(guī)定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并處于病情穩(wěn)定期；②病歷資料完整；③左心功能均有不同程度減退,心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)；④存在輕度的快速性心律失常；⑤遵醫(yī)行為好，可完成整個(gè)療程；⑥均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重瓣膜性心臟病、心源性休克、重度心律失常、竇性心動(dòng)過(guò)緩、II度～I(xiàn)II度房室傳導(dǎo)阻滯等；②合并支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病者；③藥物過(guò)敏者；④男性血清肌酐 ＞220 μmol/L、女性 ＞175 μmol/L 者；⑤肝功能不全，轉(zhuǎn)氨酶檢測(cè)值超過(guò)正常值的2倍者?；颊甙凑沼矌磐稊S的方法隨機(jī)分為觀察組（n=51）與對(duì)照組（n=50）。觀察組中男28例，女23例；年齡41～72歲，平均（57.52±8.17）歲；病程3～10年，平均（6.26±2.58）年；合并高血壓28例，高血脂12例，糖尿病7例，腦卒中5例。對(duì)照組中男26例，女24例；年齡44～75歲，平均（58.21±7.14）歲；病程3～9年，平均（6.10±2.48）年；合并高血壓30例，高血脂14例，糖尿病8例，腦卒中4例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理會(huì)員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者均接受降血壓、降血糖、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗血小板、清除自由基等常規(guī)治療，及依那普利、他汀類藥物、硝酸甘油等常規(guī)藥物治療。對(duì)照組加用卡維地洛（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020547）口服，根據(jù)患者病情個(gè)體化給藥，起始劑量為每次3.125 mg，每日2次，持續(xù)2周；若無(wú)明顯不良反應(yīng)可增加劑量至每次6.25 mg，每日2次，此后根據(jù)耐受情況加減。最大劑量：＜85 kg者每次25 mg，每日2次；≥85 kg者每次50 mg，每日2次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合艾司洛爾進(jìn)行治療：在服用卡維地洛治療的同時(shí)給予鹽酸艾司洛爾注射液（廣州萬(wàn)正藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20055991）靜脈滴注，初始負(fù)荷劑量 0.5 mg·kg-1·min-1，持續(xù) 1 min（若患者心臟收縮功能不全或存在血壓偏低等情況時(shí)，負(fù)荷量可減半或不給予負(fù)荷劑量），隨后根據(jù)患者心率失常情況以0.05 mg·kg-1·min-1作為維持劑量，觀察4 min，若心率控制不良則重復(fù)給予負(fù)荷劑量，并以0.05 mg·kg-1·min-1的幅度增加維持劑量，最大維持劑量為 0.3 mg·kg-1·min-1，待患者心率≤ 80次/min時(shí)可逐漸減量，過(guò)渡至口服制劑后緩慢停用，期間根據(jù)患者心率情況隨時(shí)調(diào)整艾司洛爾用藥時(shí)間和劑量，并注意觀察血壓和心率。除鹽酸艾司洛爾注射液外，兩組其他治療均持續(xù)8周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 心率（HR）和左心功能 記錄治療前和治療8周后安靜狀態(tài)下的HR；左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每博量（SV）、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、心排血量（CO）的測(cè)定采用全數(shù)字彩色經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀。

1.3.2 血液指標(biāo) 取外周靜脈血3 mL，與抑肽酶或乙二胺四乙酸混合，用于以下指標(biāo)檢測(cè)：①抗動(dòng)脈粥樣硬化因子：酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血紅素加氧酶1（HO-1）、脂聯(lián)素(APN)；②免疫功能：通過(guò)Cytomics FC 500 流式細(xì)胞儀（貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)中國(guó)有限公司）檢測(cè)兩組T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平，計(jì)算CD4+/CD8+；③炎性因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司及上海瑞番生物科技有限公司；④氧化應(yīng)激指標(biāo)：通過(guò)比色法測(cè)定兩組超氧化物歧化酶（SOD）水平，試劑盒來(lái)自南京建成生物工程研究所；采用微量法測(cè)定血清丙二醛（MDA）含量，試劑盒來(lái)自北京索萊寶科技有限公司；采用亞硝酸鹽定量測(cè)定間接檢測(cè)一氧化氮（NO）水平，試劑盒來(lái)自北京拜爾迪生物技術(shù)有限公司。

1.3.3 觀察治療期間不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HR及心臟功能比較 治療前兩組HR、LVEF、SV、LVDD和CO差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療8周后，與治療前比較，兩組LVEF、SV、CO均明顯升高（P＜0.05），LVDD、HR明顯下降（P＜0.05），觀察組變化更為明顯（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前和治療8周后HR、LVEF、SV、LVDD和CO的比較（）

表1 兩組患者治療前和治療8周后HR、LVEF、SV、LVDD和CO的比較（）

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：△P＜0.05

組別 例數(shù)（例）HR（次/min） LVEF SV（mL） LVDD（mm） CO（L·min-1·m-2治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 51 81.23±3.02 62.36±2.47*△ 0.423 6±0.052 4 0.594 8±0.045 9*△ 51.46±5.24 74.25±4.16*△ 62.25±6.47 46.12±5.36*△ 3.14±0.58 5.86±1.23*△對(duì)照組 50 80.56±3.24 73.25±2.46* 0.421 7±0.035 7 0.518 6±0.041 7* 51.49±5.36 65.14±3.48* 61.47±5.48 53.01±4.79*3.24±0.61 4.51±0.89*

2.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化因子比較 治療前兩組HO-1和APN水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后，兩組HO-1、APN水平均較治療前呈上升趨勢(shì)（P＜0.05），且治療后觀察組HO-1和APN明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前和治療8周后HO-1和APN水平的比較（）

表2 兩組患者治療前和治療8周后HO-1和APN水平的比較（）

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：△P＜0.05

組別 例數(shù)（例） HO-1（μg/L） APN（μg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 51 19.13±2.22 36.07±3.36*△ 4.17±0.71 7.81±2.62*△對(duì)照組 50 20.01±2.29 30.22±3.58* 4.04±0.69 5.50±1.66*

2.3 免疫功能比較 治療前兩組免疫功能指標(biāo)差異不顯著（P＞0.05）。治療8周后，與治療前比較，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均顯著上升（P＜0.05），CD8+水平顯著下降（P＜0.05），觀察組變化更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前和治療8周后CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的比較（）

表3 兩組患者治療前和治療8周后CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的比較（）

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：△P＜0.05

CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 51 52.25±3.15 60.26±3.18*△ 18.36±4.24 37.17±2.35*△ 24.59±2.54 18.16±2.14*△ 0.75±0.21 2.05±0.36*△對(duì)照組 50 52.25±3.34 46.58±2.19* 18.16±3.09 30.26±2.28* 24.49±2.19 21.57±2.24* 0.74±0.24 1.40±0.31*組別 例數(shù)（例）

2.4 炎性因子比較 治療前兩組各炎性因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后各因子水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前和治療8周后IL-6、TNF-α、ICAM-1和hs-CRP水平的比較（）

表4 兩組患者治療前和治療8周后IL-6、TNF-α、ICAM-1和hs-CRP水平的比較（）

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：△P＜0.05

IL-6（pg/mL） TNF-α（ng/mL） sICAM-1（ng/mL） hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 51 56.71±4.04 22.43±3.02*△ 32.46±4.27 15.12±3.53*△ 298.18±23.35 179.52±12.14*△ 10.25±3.26 4.10±2.03*△對(duì)照組 50 57.70±5.25 34.57±3.48* 33.17±4.46 23.84±4.97* 299.24±25.68 233.83±13.72* 10.58±3.14 7.36±2.45*組別 例數(shù)（例）

2.5 氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組治療前SOD、MDA和NO水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后，兩組SOD水平較治療前均顯著上升（P＜0.05），而MDA、NO水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），且觀察組變化更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前和治療8周后SOD、MDA和NO水平的比較（）

表5 兩組患者治療前和治療8周后SOD、MDA和NO水平的比較（）

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：△P＜0.05

組別 例數(shù)（例） SOD（U/mL） MDA（nmol/mL） NO（μmol/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 51 76.26±9.48 129.35±12.08*△ 14.38±3.45 7.84±1.18*△ 407.42±41.34 192.56±16.75*△對(duì)照組 50 75.16±10.59 102.26±13.34* 14.28±3.42 10.92±2.04* 405.53±40.25 284.15±27.51*

2.6 不良反應(yīng) 對(duì)照組出現(xiàn)4例頭痛、2例心悸、1例心律失常、1例低血壓，不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.00%（8/50例）。觀察組患者共出現(xiàn)3例乏力、1例頭痛、1例皮疹，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.80%（5/51例）。兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.864，P＞0.05）。

3 討 論

冠心病可導(dǎo)致心功能不全，心臟超聲檢查可在一定程度上為評(píng)估心功能不全病情提供可靠依據(jù)[5]。潘貴欽等[6]發(fā)現(xiàn)，LVEF、LVDD等指標(biāo)診斷冠心病的曲線下面積均＞0.5，可作為臨床評(píng)價(jià)患者心功能預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究中選取較為常見(jiàn)的心臟彩色超聲指標(biāo)，通過(guò)其治療前后的變化，反映用藥方案的療效，結(jié)果顯示，觀察組治療后的HR、LVEF、SV、LVDD、CO改善程度更明顯，提示艾司洛爾聯(lián)合卡維地洛治療較單用卡維地洛更有利于降低心肌耗氧量，改善心肌缺血癥狀，從而有效提高心功能。

冠心病發(fā)病機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)和脂質(zhì)代謝等有關(guān)[7]。其中，HO-1具有抗炎與抗氧化作用，與冠心病病變程度密切相關(guān)，能穩(wěn)定斑塊、降低血管再狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。血漿APN可通過(guò)抑制動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中的黏附分子起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[9]。宋小英等[10]發(fā)現(xiàn)，血漿HO-1、APN水平隨急性冠脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的增加而下降。近年來(lái)，有關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的病因存在脂質(zhì)紊亂、氧化應(yīng)激損傷及免疫功能失衡等理論學(xué)說(shuō)，這些因素互相影響，共同促進(jìn)病情發(fā)展[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的HO-1、APN水平明顯升高，免疫功能得到顯著改善，其體內(nèi)炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)亦得到明顯改善，顯示聯(lián)合用藥的協(xié)同作用較好。

高血壓為臨床常見(jiàn)慢性疾病，研究顯示40%以上的高血壓患者伴有冠心病等心腦血管系統(tǒng)疾病[12]?，F(xiàn)臨床治療高血壓的一線用藥已從利尿劑逐漸過(guò)渡到β受體阻斷劑?？ňS地洛作為一種β受體阻斷劑，具有多重效果，可有效阻斷β受體及ɑ1受體，在降壓的同時(shí)還擴(kuò)張血管，并減慢心率，降低心肌耗氧量，改善心功能。研究認(rèn)為，氧自由基的形成是加重心肌細(xì)胞損傷的重要機(jī)制，而卡維地洛具有理想的抗氧化作用，是維生素E抗氧化能力的10倍以上，且其羥化代謝產(chǎn)物的活性更可高達(dá)維生素E的1 000倍[13]。但李雪鋒[14]研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛單獨(dú)使用治療高血壓合并冠心病的有效率僅為59.97%，不夠理想。艾司洛爾同樣是β受體阻斷劑的一種，但相對(duì)于卡維地洛，具有起效快、半衰期短等特點(diǎn)，具有確切的心臟保護(hù)作用，通過(guò)增加或減少給藥可快速改變體內(nèi)血藥濃度，起到減少不良反應(yīng)、提高療效的目的。治療期間，觀察組治療方案并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上，艾司洛爾聯(lián)合卡維地洛治療冠心病心功能不全患者更有利于患者心功能的恢復(fù)，其作用機(jī)制可能與提高血漿抗動(dòng)脈粥樣硬化因子水平、改善免疫功能、降低炎癥因子、緩解氧化應(yīng)激等有關(guān)，值得推廣。