新診斷2型糖尿病患者血清肌聯(lián)素與胰島素抵抗的相關(guān)性研究

米力坎木·哈司木,鄒小廣,艾米熱拉·依馬木,汗佐拉·吾普爾

(新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院,1.藥學(xué)部,2.心外科,新疆 喀什,844000)

2型糖尿病(T2DM)發(fā)病的主要機制之一是胰島素抵抗，肌肉組織分泌肌肉因子，是胰島素抵抗的靶組織[1]。C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRPs)是由CTRP1 到 CTRP15 組成的高度保守的脂聯(lián)素家族[2]。結(jié)構(gòu)上而言,CTRPs成員與脂聯(lián)素有同源性，但是每個 CTRP 有獨特的組織表達模式及不同的功能[3-4]。CTRPs家族成員之一的肌聯(lián)素是一種新發(fā)現(xiàn)的肌肉因子[5],屬于以N末端信號肽、膠原蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域和C端C1q樣球狀結(jié)構(gòu)域為特征的蛋白質(zhì)家族，肌聯(lián)素與脂聯(lián)素在結(jié)構(gòu)域方面同源，主要由肌肉組織表達和分泌[6]。肌聯(lián)素又稱CTRP15[7-8],主要參與機體的糖脂代謝。一項有關(guān)小鼠的前期研究[9]發(fā)現(xiàn)，小鼠饑餓后投食能誘導(dǎo)肌聯(lián)素循環(huán)水平和表達的升高。進一步研究[10]發(fā)現(xiàn)，肌聯(lián)素的表達在棕櫚酸鹽誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠中下降,P38可下調(diào)肌聯(lián)素的表達，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)可上調(diào)肌聯(lián)素的表達。棕櫚酸鹽促進P38表達并抑制PI3K表達，從而抑制肌聯(lián)素的表達。

研究[11]發(fā)現(xiàn)，糖尿病或者肥胖動物中肌聯(lián)素水平明顯升高。研究[5,12-13]發(fā)現(xiàn)肌聯(lián)素的表達受營養(yǎng)狀態(tài)以及運動的影響，在肥胖/糖尿病動物中循環(huán)肌聯(lián)素水平明顯升高。肌聯(lián)素還能參與胰島素抵抗[6,14],是預(yù)測糖尿病前期和糖尿病發(fā)展的有效指標。上述研究表明肌聯(lián)素是一種營養(yǎng)調(diào)節(jié)性細胞因子，可能在胰島素抵抗中發(fā)揮作用，肌聯(lián)素可能潛在參與了胰島素抵抗和T2DM的發(fā)病機制，但關(guān)于人體肌聯(lián)素循環(huán)水平與胰島素抵抗及糖尿病關(guān)系的研究仍非常缺乏。本研究采用橫斷面研究設(shè)計，探討血清肌聯(lián)素水平在新診斷2型糖尿病(nT2DM)、糖耐量受損(IGT)以及健康人群中的變化，分析肌聯(lián)素與T2DM胰島素抵抗的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年糖尿病診斷標準，納入2019年1月—2020年5月喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科nT2DM維吾爾族患者111例和IGT的維吾爾族患者128例。納入的T2DM和IGT患者均為新診斷者，未服用過降糖藥物，未接受過飲食控制或體育鍛煉指導(dǎo)。排除標準:① 1型糖尿病者;② 肝腎功能衰竭者;③ 充血性心力衰竭者;④ 合并微血管或大血管并發(fā)癥者;⑤ 肝硬化、高血壓或其他重大疾病者。符合任意1項即可排除。

通過醫(yī)院常規(guī)體檢，納入89名維吾爾族健康人群作為對照組。健康人群沒有任何臨床疾病，排除有T2DM家族史的個體，通過糖耐量試驗(OGTT)排除患有T2DM的個體。這些健康受試者未服用任何調(diào)節(jié)胰島素敏感性、脂質(zhì)和葡萄糖代謝的藥物。所有研究人群已簽署知情同意書，本研究已通過喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料:記錄所有研究對象的一般資料，包括個人史、性別、年齡、家族史。測量體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、全身脂肪百分比(FAT%)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。

1.2.2 生化檢測:所有研究對象進行OGTT試驗，檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、75 g葡萄糖負荷后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、75 g葡萄糖負荷后2 h血漿胰島素(2 hINS)。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),HOMA-IR=FINS(μU/mL)×FPG(mmol/L)/22.50。

1.2.3 血清肌聯(lián)素水平的檢測:采用人CTRP15酶聯(lián)免疫分析試劑盒(貨號JYM2395Hu)檢測血清肌聯(lián)素的水平，檢測下限為30 pg/mL,該試劑盒批次內(nèi)差異<9%,批次間差異<15%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般資料及臨床生化特征比較

IGT組和nT2DM組年齡、BMI、FAT%、WHR、TG、HbA1c、FBG、FINS、2 hPG、2 hINS、HOMA-IR和肌聯(lián)素均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。IGT組和對照組患者HDL-C高于nT2DM組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。IGT組與nT2DM組在FAT%、TC、HbA1c、FBG、FINS、2 hPG、2 hINS、HOMA-IR和肌聯(lián)素方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 3組患者一般資料及臨床生化特征比較

2.2 3組血清肌聯(lián)素水平比較

對照組、IGT組和nT2DM組血清肌聯(lián)素水平依次為(48.83±11.03)、(58.48±8.98)、(78.65±12.50)μg/L,呈逐步升高趨勢，在矯正年齡和性別后，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。根據(jù)WHO標準將受試者分為正常體質(zhì)量組(BMI<25 kg/m2)和超重/肥胖組(BMI≥25 kg/m2),超重/肥胖組肌聯(lián)素水平為(69.81±14.92)μg/L,高于正常體質(zhì)量組的(65.89±16.38)μg/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，在所有研究人群中，肌聯(lián)素與年齡、BMI、WHR、HbA1c、FBG、2 hPG、FINS、2 hINS、HOMA-IR呈顯著正相關(guān)(P<0.01或P<0.05),與HDL-C呈顯著負相關(guān)(P<0.01),見表2。將年齡、BMI、WHR、FAT%、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、HOMA-IR納入多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示,2 hPG、2 hINS及HOMA-IR是影響肌聯(lián)素水平的獨立相關(guān)因素(β=0.34、0.42、0.90,P<0.01、0.01、0.05)。

表2 血清肌聯(lián)素與臨床指標相關(guān)性的單因素分析

2.4 血清肌聯(lián)素水平與T2DM的相關(guān)性

二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，肌聯(lián)素水平與IGT和nT2DM的發(fā)病具有相關(guān)性，校正性別、年齡、BMI、FAT%、WHR、血壓及血脂后仍具有顯著性，見表3。ROC曲線顯示，血清肌聯(lián)素預(yù)測IGT的最佳臨界值為50.32 μg/L,敏感性為75.0%,特異性為93.7%,曲線下面積為0.72(95%CI為0.65～0.80),P<0.01;血清肌聯(lián)素預(yù)測T2DM的最佳臨界值為69.16 μg/L,敏感性為95.7%,特異性為91.3%,曲線下面積為0.92(95%CI為0.88～0.96),P<0.01。見圖1。

表3 肌聯(lián)素與 IGT、T2DM 的二元Logistic 回歸分析

3 討 論

肌聯(lián)素是新發(fā)現(xiàn)的肌肉因子，不僅參與糖脂的代謝調(diào)節(jié)，而且與胰島素抵抗相關(guān)。本研究結(jié)果表明，血清肌聯(lián)素水平在IGT和nT2DM患者中明顯升高，相對于IGT患者,nT2DM患者的血清肌聯(lián)素水平進一步升高。校正混雜因素之后，肌聯(lián)素是IGT和T2DM患者的獨立相關(guān)因素。此外，肌聯(lián)素預(yù)測IGT患者的曲線下面積為0.72(95%CI為0.65～0.80),肌聯(lián)素預(yù)測nT2DM患者的曲線下面積為0.92(95%CI為0.88～0.96)。因此，作者推測肌聯(lián)素可能與胰島素抵抗有關(guān)?；跈M斷面研究，尚不能確定肌聯(lián)素升高是否是機體對肥胖、胰島素抵抗或者其他代謝紊亂的防御反應(yīng)，需要進一步的研究證明。

肥胖與胰島素抵抗、高胰島素血癥密切相關(guān)，是T2DM的獨立危險因素。本研究表明，與正常體質(zhì)量人群相比，肌聯(lián)素在超重/肥胖人群血清中的水平更高，肌聯(lián)素與BMI、WHR存在顯著正相關(guān)性。脂肪組織有調(diào)節(jié)代謝和能量穩(wěn)態(tài)的作用。血清肌聯(lián)素水平在IGT和T2DM患者中升高可能與靶組織中肌聯(lián)素信號傳導(dǎo)受損相關(guān)，也可能是因為肌聯(lián)素的合成異?；蛘咴诟哐?、高胰島素血癥或胰島素抵抗狀態(tài)下細胞因子的應(yīng)答所引起的。在所有研究人群中，肌聯(lián)素與年齡、BMI、WHR、HbA1c、FBG、2 hPG、FINS、2 hINS、HOMA-IR呈正相關(guān)，與HDL-C呈負相關(guān)，提示肌聯(lián)素可能在調(diào)節(jié)葡萄糖和血脂代謝中發(fā)揮重要的作用，與胰島素抵抗有關(guān)聯(lián)。

本研究發(fā)現(xiàn),IGT和nT2DM患者血清肌聯(lián)素水平較健康對照組顯著升高。此外,nT2DM患者血清肌聯(lián)素的水平高于IGT患者，提示從糖尿病前期到糖尿病狀態(tài)，血清肌聯(lián)素水平有逐漸升高趨勢。因此，隨著糖尿病病程的進展，肌聯(lián)素水平也可能會相應(yīng)地發(fā)生變化。本研究發(fā)現(xiàn)，超重/肥胖人群中肌聯(lián)素的水平較正常體質(zhì)量人群明顯升高，提示肌聯(lián)素或可在肥胖和肥胖相關(guān)代謝疾病中充當(dāng)標志物，與LIM S等[15]在肥胖及糖尿病動物實驗中得到的結(jié)果相似。

本研究存在一定的局限性:① 本研究是一個橫斷面研究，不能推測肌聯(lián)素與T2DM的因果關(guān)系，因此不能排除IGT和T2DM患者中血清肌聯(lián)素水平的升高可能是一種代償性上調(diào)。② 本研究屬于單中心、小樣本研究，研究結(jié)論不能外推到其他人群，有必要在更大的樣本量和前瞻性研究中證實本研究的結(jié)論。

綜上所述，從糖尿病前期到糖尿病階段，血清肌聯(lián)素的水平逐漸上升，提示肌聯(lián)素可能是檢測糖尿病前期和T2DM的有效指標，揭示了肌聯(lián)素在胰島素抵抗發(fā)病機制中的特異性生物學(xué)作用。