藺淑梅：關(guān)注慢乙肝患者的“低病毒血癥”

本刊記者：陳詞

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藺淑梅：西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，教授，一級主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。從事肝病及感染性疾病的臨床、教學(xué)和科研35年，在各種肝病及感染性疾病診治方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗。承擔(dān)國家自然科學(xué)基金及國家“十一五”、“十二五”、“十三五”重大傳染病防治專項乙肝母嬰阻斷及肝衰竭相關(guān)課題的研究，發(fā)表學(xué)術(shù)論文百余篇，SCI收錄30余篇。獲陜西省科學(xué)技術(shù)獎3項。參與編寫專著教材18部，擔(dān)任《感染性疾病》全國高等學(xué)校器官-系統(tǒng)整合教材副主編。

現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會全國委員，中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會委員，中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病分會全國委員，陜西省感染病學(xué)會副主任委員，陜西省肝病學(xué)會常委。擔(dān)任《中華肝臟病雜志》，《臨床肝膽病雜志》，《西安交通大學(xué)學(xué)報》 (醫(yī)學(xué)版)及《中華實驗和臨床傳染病雜志》 等多種雜志的編委。多次參加國際國內(nèi)學(xué)術(shù)會議及參與多項國際及國內(nèi)多中心的藥物臨床研究項目。

獲“全國三八紅旗手”，陜西省“白求恩精神獎”先進(jìn)個人，陜西省衛(wèi)生系統(tǒng)“精神文明建設(shè)先進(jìn)個人”，西安交通大學(xué) “王寬城育才獎”，西安交通大學(xué)“名醫(yī)”等榮譽(yù)稱號。

慢乙肝的治療目標(biāo)是通過最大限度地長期抑制乙肝病毒復(fù)制，從而減輕肝臟的炎癥及纖維化，延緩疾病的進(jìn)展，改善患者的預(yù)后。目前能夠?qū)崿F(xiàn)最大限度地抑制HBV DNA這一目標(biāo)主要是通過抗病毒藥物。但是即使是使用強(qiáng)效的抗病毒藥物，也不是所有的慢乙肝患者都能夠?qū)崿F(xiàn)最大限度的抑制乙肝病毒。有臨床研究數(shù)據(jù)顯示，恩替卡韋治療1年后仍然有40%的患者沒有達(dá)到病毒學(xué)的完全應(yīng)答(病毒仍能夠檢測出)。所謂的“最大限度”就是指采用高靈敏度的檢測方式檢測不到乙肝病毒（高靈敏度的HBV DNA載量檢查結(jié)果為低于檢測下限或未檢出），也就是說即使經(jīng)過一線的抗病毒藥物治療，仍然有部分慢乙肝患者不能達(dá)到最大限度地抑制乙肝病毒這一基本目標(biāo)。

記者問：慢乙肝患者抗病毒治療應(yīng)答不佳和低病毒血癥有何區(qū)別？

藺淑梅教授：應(yīng)答不佳的定義大家都比較清楚，就是經(jīng)過一定時間的抗病毒治療后病毒載量仍然大于2×103（2000IU/mL水平。最新的2019版《慢性乙型肝炎防治指南》更加明確的指出：“慢乙肝患者使用強(qiáng)效低耐藥的抗病毒藥物治療48周或乙肝肝硬化的患者治療24周，患者乙肝病毒載量仍然大于2×103IU/mL水平，排除患者未規(guī)范用藥等依從性問題和檢驗誤差后，就稱之為“應(yīng)答不佳”，需要調(diào)整抗病毒治療方案”。對于乙肝病毒(HBV DNA)持續(xù)或間歇大于檢測下限 (可以檢測出) 但小于2000IU/mL的慢乙肝患者，我們就稱為存在“低病毒血癥”，也可以被理解為廣義的“應(yīng)答不佳”。這類患者往往被臨床忽視，如果檢測方法不敏感，可能也沒有被及時發(fā)現(xiàn)。

記者問：低病毒血癥有哪些影響。

藺淑梅教授：長期低病毒血癥患者較獲完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險更高。病毒學(xué)沒有完全應(yīng)答的低病毒血癥的患者和完全應(yīng)答的患者相比，肝癌發(fā)生風(fēng)險更高，而且疾病的進(jìn)展也存在差異，低病毒血癥的患者疾病進(jìn)展為肝硬化及發(fā)生肝硬化失代償?shù)膸茁矢?，同時死亡風(fēng)險也增加。從長期抗病毒治療的角度來說，不完全應(yīng)答及低病毒血癥患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險也會更高。

記者問：如何減少乙肝“低病毒血癥”發(fā)生肝癌的風(fēng)險。

藺淑梅教授：

第一，使用更靈敏的檢測方式使低病毒血癥的患者得到及時診斷。

目前臨床上有多種乙肝病毒載量檢測方式，普通的HBV DNA檢測方法下限是500~1000IU/mL，也就是說病毒載量大于500IU/mL或大于1000IU/mL時方可檢出，反之病毒載量小于500或小于1000IU/mL時，病毒檢測不出來，檢測結(jié)果就是未檢出或患者認(rèn)為是陰性，而高靈敏度的HBV DNA檢測方法下限是20IU/mL甚至10IU/mL即病毒載量大于20IU/mL或10IU/mL即可檢出。所以建議采用高靈敏度HBVDNA檢測方式，可以避免漏掉一部分病毒載量20~1000IU/mL的患者，使這部分患者得到及時的發(fā)現(xiàn)。

第二，肝硬化患者需要更加重視病毒載量的檢查。肝硬化是肝癌發(fā)生的一個獨(dú)立危險因素，所以肝硬化患者如果存在低病毒血癥的情況，與一般慢性乙肝患者相比肝癌的發(fā)生風(fēng)險更高。大量的研究證實，長期抗病毒治療可以抑制病毒顯著降低肝癌的發(fā)生，但并不是說可以完全杜絕肝癌的發(fā)生，事實上，有少數(shù)患者在接受抗病毒治療的過程中依然發(fā)生了肝癌，可能的原因之一，與治療過程中始終采用普通的檢測方式導(dǎo)致誤認(rèn)為病毒學(xué)應(yīng)答良好，實際可能存在“低病毒血癥”而未被及時診斷和調(diào)整治療。因此肝硬化患者治療過程中更應(yīng)采用高敏的方法檢測乙肝病毒定量，準(zhǔn)確評估抗病毒治療效果。

第三，低病毒血癥患者治療建議。

對接受規(guī)范抗病毒治療仍存在低病毒血癥的患者，需要調(diào)整抗病毒治療方案，仍推薦使用強(qiáng)效低耐藥的抗病毒藥物進(jìn)行積極的治療。通常原則是，如果既往是單藥治療的情況下，之前使用的恩替卡韋（ETV）效果不佳，建議可以調(diào)整成替諾福韋酯(TDF)或者是富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)，之前用的是替諾福韋酯(TDF)或者是丙酚替諾福韋(TAF)，可以調(diào)整為恩替卡韋（ETV）,必要時采用兩種藥物聯(lián)合治療。如果既往使用過多種藥物或存在耐藥的情況，就需要根據(jù)患者之前用藥情況調(diào)整或采用兩種藥物聯(lián)合治療的方案。

無論哪種治療方案，從目前的研究數(shù)據(jù)結(jié)果來看都能夠使絕大多數(shù)患者實現(xiàn)完全的病毒學(xué)應(yīng)答。所以慢乙肝患者無需過度擔(dān)心這個問題。

總的來說，乙肝低病毒血癥需要臨床更多的關(guān)注。低病毒血癥不僅增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險、疾病進(jìn)展的風(fēng)險，還會增加耐藥的風(fēng)險。所以臨床上我們不僅僅要關(guān)注乙肝病毒載量的下降，還需要關(guān)注通過更靈敏的檢測方式篩查出抗病毒治療后依然應(yīng)答不佳以及低病毒血癥的患者，適時調(diào)整治療方案，使所有慢乙肝患者實現(xiàn)最大限度地乙肝病毒的抑制，從而進(jìn)一步改善患者預(yù)后。