橈動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣診斷價(jià)值的探討*

黎葉飛，張 青，張 波，盛臻強(qiáng)*

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，南通 226001)

過去20 年臨床數(shù)據(jù)[1]表明，高達(dá)50%的穩(wěn)定型心絞痛和10%～15%急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈正常或接近正常，目前非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(ischemia with no obstructed coronary arteries,INOCA)已成為研究熱點(diǎn)。大量證據(jù)[2]表明，冠狀動(dòng)脈痙攣(coronary artery spasm,CAS)是INOCA 的重要發(fā)病機(jī)制之一。CAS 可導(dǎo)致心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征，甚至心臟性猝死[3-7]，因此準(zhǔn)確診斷CAS 具有重要的臨床意義。

由于CAS 的一過性特點(diǎn)，診斷常依賴藥物激發(fā)試驗(yàn)證實(shí)。藥物激發(fā)試驗(yàn)早期由外周靜脈給藥，但靜脈給藥可引起雙側(cè)冠狀動(dòng)脈同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間痙攣，易引起嚴(yán)重并發(fā)癥[8-9]，這一方法已被經(jīng)冠狀動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)替代。冠狀動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)使用麥角新堿或乙酰膽堿，按照階梯劑量分別向左右冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入激發(fā)藥物，此方法對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小，在有經(jīng)驗(yàn)的心臟介入中心開展安全性較高，診斷敏感性、特異性均達(dá)90%以上，已成為診斷CAS 的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。但冠狀動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)為冠狀動(dòng)脈侵入性檢查，存在發(fā)生冠狀動(dòng)脈介入相關(guān)并發(fā)癥的可能，包括室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)、心動(dòng)過緩、心源性休克、急性心肌梗死和死亡[11]。

在病理情況下，血管的功能障礙并非局限于某一血管，全身血管都會(huì)出現(xiàn)不同程度的異常，這也使利用外周動(dòng)脈來評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈功能成為可能。外周動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)在技術(shù)上更安全、易行，但國(guó)內(nèi)外尚無利用外周動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)診斷CAS 的報(bào)道。橈動(dòng)脈位置表淺，與冠狀動(dòng)脈均屬中型動(dòng)脈，易發(fā)生痙攣，存在許多相同的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[12]，本研究探討橈動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)對(duì)CAS 診斷的特異性、敏感性及安全性。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象及分組 收集2019 年1 月—2020 年2 月南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科冠狀動(dòng)脈主要分支及橈動(dòng)脈狹窄<50%的胸痛住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>70 歲；(2)凝血和(或)造血系統(tǒng)疾??；(3)8 周內(nèi)手術(shù)史；(4)嚴(yán)重心功能不全，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<45%；(5)6 周內(nèi)心肌梗死史；(6)肥厚型梗阻性心肌病或瓣膜病者；(7)有暈厥或阿斯綜合征發(fā)作病史的緩慢性心律失常者；(8)有嚴(yán)重的慢性阻塞性肺疾病者。根據(jù)2013 日本循環(huán)學(xué)會(huì)(Japan Circulation Society,JSC)冠脈痙攣性心絞痛診療指南關(guān)于CAS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，24 例冠狀動(dòng)脈麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性者設(shè)為CAS 組，33 例陰性者設(shè)為對(duì)照組。本臨床研究方案獲南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 一般資料的收集 所有病例于入院24 h 內(nèi)完成一般臨床資料的檢測(cè)，包括血壓監(jiān)測(cè)、血常規(guī)、空腹血糖、血脂、生化、肌鈣蛋白I、心臟超聲等。

1.3 冠狀動(dòng)脈造影及橈動(dòng)脈造影 以Seldinger 法穿刺左橈動(dòng)脈，置入6 F 動(dòng)脈鞘，分別以JL、JR 造影管以Judkins 法行左右冠狀動(dòng)脈造影。冠狀動(dòng)脈造影后行橈動(dòng)脈造影。右側(cè)肘關(guān)節(jié)內(nèi)搏動(dòng)最強(qiáng)處穿刺右肱動(dòng)脈，置入20 G/1.10 mm×45 mm 動(dòng)脈留置針(BD醫(yī)療器械有限公司,美國(guó))。經(jīng)肱動(dòng)脈注入對(duì)比劑，在左前斜30°～45°行橈動(dòng)脈造影(圖1)。冠狀動(dòng)脈造影及橈動(dòng)脈造影結(jié)果分別由兩名獨(dú)立觀察員進(jìn)行分析，以定性比較分析(qualitative comparative analysis,QCA)系統(tǒng)測(cè)量血管直徑。

圖1 橈動(dòng)脈內(nèi)注射麥角新堿前后造影

1.4 冠狀動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn) 橈動(dòng)脈造影后行冠狀動(dòng)脈麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)，方法參照2013 JSC 冠脈痙攣性心絞痛診療指南[10]。分別向左、右冠狀動(dòng)脈注射麥角新堿(成都倍特藥業(yè)有限公司) 60、40 μg，均用0.9%氯化鈉稀釋至5 mL，單側(cè)注射3 min 完畢，兩側(cè)注射間隔15 min，注射完畢后1 min 行冠狀動(dòng)脈造影。冠狀動(dòng)脈麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)：注射麥角新堿后冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)局限或彌漫性痙攣，血管狹窄>90%；血管痙攣時(shí)出現(xiàn)與平時(shí)相同或類似的胸痛，伴或不伴有心電圖的缺血性改變。

1.5 橈動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn) 冠狀動(dòng)脈麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)后15 min 行橈動(dòng)脈乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)。依次經(jīng)肱動(dòng)脈注射乙酰膽堿(第一三共株式會(huì)社) 200、400 和800 μg，均用0.9%氯化鈉稀釋至5 mL，單次劑量以20 s 注射完畢，注射完畢后1 min 行橈動(dòng)脈造影，每次注射間隔5 min。橈動(dòng)脈乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)后5 min 行橈動(dòng)脈麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)。依次向肱動(dòng)脈內(nèi)注射用0.9%氯化鈉稀釋至5 mL 的麥角新堿60、100 和160 μg，單次劑量以3 min 注射完畢，注射完畢后1 min 行橈動(dòng)脈造影，每次注射間隔15 min。由兩名獨(dú)立觀察員以QCA 系統(tǒng)測(cè)量橈動(dòng)脈腔內(nèi)直徑。基礎(chǔ)狀態(tài)下的橈動(dòng)脈內(nèi)徑設(shè)為D0，激發(fā)藥物注射完畢后1 min 橈動(dòng)脈內(nèi)徑設(shè)為D1。計(jì)算激發(fā)后第1 分鐘時(shí)誘發(fā)橈動(dòng)脈狹窄程度，橈動(dòng)脈狹窄程度=[(D0-D1)/D0]×100%。

1.6 橈動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)安全性檢測(cè) 所有研究對(duì)象在進(jìn)行橈動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)時(shí)觀察有無胸痛發(fā)作，監(jiān)測(cè)血壓、心率、心電圖。激發(fā)藥物注射完畢后每分鐘向冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射少量對(duì)比劑，觀察有無CAS 出現(xiàn)，直至注射后5 min。冠狀動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)中發(fā)生痙攣的冠狀動(dòng)脈即橈動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)中注射對(duì)比劑觀察的冠狀動(dòng)脈，如左、右冠狀動(dòng)脈均發(fā)生或均不發(fā)生痙攣，則以左冠狀動(dòng)脈為注射對(duì)比劑觀察的冠狀動(dòng)脈。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 兩組年齡、性別、糖尿病患病率、LVEF、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、舒張壓、收縮壓、空腹血糖、血肌酐、血尿素氮、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平及服用藥物包括阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB)、他汀類藥物方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。CAS 組低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、吸煙率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料的比較(,n,%)

表1 兩組一般資料的比較(,n,%)

2.2 橈動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn) 橈動(dòng)脈乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果提示橈動(dòng)脈痙攣均為彌漫性狹窄。200 μg 乙酰膽堿在兩組均未誘發(fā)橈動(dòng)脈狹窄；CAS 組400、800 μg 乙酰膽堿誘發(fā)橈動(dòng)脈狹窄程度與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

麥角新堿誘發(fā)橈動(dòng)脈痙攣均為彌漫性狹窄。CAS 組60、100、160 μg 麥角新堿橈動(dòng)脈狹窄程度均高于對(duì)照組(均P<0.05)；CAS 組100、160 μg 麥角新堿誘發(fā)橈動(dòng)脈狹窄高于60 μg (P<0.05)，100、160 μg之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.051)；對(duì)照組100、160 μg麥角新堿誘發(fā)橈動(dòng)脈狹窄高于60 μg，160 μg 高于100 μg(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組橈動(dòng)脈乙酰膽堿、麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果[P50(P25～P75),]

表2 兩組橈動(dòng)脈乙酰膽堿、麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果[P50(P25～P75),]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與60 μg 麥角新堿比較，＃P<0.05；與100 μg 麥角新堿比較，△P<0.05。

2.3 橈動(dòng)脈麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)對(duì)CAS 診斷的ROC曲線 60、100、160 μg 麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)對(duì)CAS 診斷的ROC 曲線結(jié)果，見圖2、表3，可見橈動(dòng)脈麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)診斷CAS 敏感性、特異性較高。

表3 不同劑量麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)對(duì)CAS 診斷的ROC 曲線

圖2 橈動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)對(duì)CAS 診斷的ROC 曲線

2.4 橈動(dòng)脈發(fā)試驗(yàn)安全性檢測(cè) 除160 μg 麥角新堿在CAS 組誘發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄1 例外，其余劑量乙酰膽堿和麥角新堿未誘發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄，亦未出現(xiàn)胸部癥狀及心電圖改變。此外160 μg 麥角新堿在CAS 組誘發(fā)胸部癥狀不伴冠狀動(dòng)脈狹窄及心電圖缺血性改變1 例，無癥狀性心電圖缺血性改變不伴冠狀動(dòng)脈狹窄1 例，在對(duì)照組誘發(fā)胸部癥狀及心電圖缺血性改變不伴冠狀動(dòng)脈狹窄1 例。冠狀動(dòng)脈狹窄、胸部癥狀及心電圖缺血性改變均在數(shù)分鐘內(nèi)自行消失。

3 討 論

吸煙和高脂血癥可誘發(fā)血管壁氧化應(yīng)激反應(yīng)，是CAS 的獨(dú)立高危因素[13-16]，本研究發(fā)現(xiàn)CAS 組吸煙率高于對(duì)照組，LDL-C 水平也高于對(duì)照組，與以往研究[17-18]相仿。

橈動(dòng)脈血管直徑較細(xì)，為α 平滑肌特性動(dòng)脈，對(duì)血液循環(huán)中的兒茶酚胺較為敏感，術(shù)中穿刺時(shí)疼痛、緊張，送入導(dǎo)絲、鞘管、導(dǎo)管等操作都可能誘發(fā)血管異常收縮，從而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。本研究冠狀動(dòng)脈造影選擇左橈動(dòng)脈路徑，橈動(dòng)脈造影選擇穿刺右肱動(dòng)脈，置入動(dòng)脈留置針，通過動(dòng)脈留置針向肱動(dòng)脈注入造影劑、激發(fā)藥物完成橈動(dòng)脈造影及激發(fā)試驗(yàn)。由于穿刺點(diǎn)遠(yuǎn)離右橈動(dòng)脈，不直接刺激橈動(dòng)脈，且動(dòng)脈留置針直徑小，留置端柔軟，可有效避免機(jī)械性刺激誘發(fā)橈動(dòng)脈痙攣給試驗(yàn)結(jié)果帶來的影響。

藥物激發(fā)試驗(yàn)早期由外周靜脈給藥，可引起雙側(cè)冠狀動(dòng)脈同時(shí)較長(zhǎng)時(shí)間痙攣，易引起嚴(yán)重并發(fā)癥，本研究中200、400 和800 μg 乙酰膽堿經(jīng)肱動(dòng)脈給藥均未激發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄，無胸痛及心電圖缺血性改變，麥角新堿只有在160 μg 誘發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄，出現(xiàn)胸部癥狀及心電圖缺血性改變。這一結(jié)果提示，雖然肱動(dòng)脈給藥亦同時(shí)進(jìn)入雙側(cè)冠狀動(dòng)脈，800 μg乙酰膽堿及100 μg 麥角新堿大于冠狀動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)所需劑量，但經(jīng)代謝及體循環(huán)、肺循環(huán)血液稀釋，其進(jìn)入冠狀動(dòng)脈時(shí)濃度已不足以誘發(fā)CAS，有較好的安全性。160 μg 麥角新堿在CAS 組誘發(fā)1 例冠狀動(dòng)脈狹窄，表明160 μg 麥角新堿經(jīng)循環(huán)血液稀釋，到達(dá)冠狀動(dòng)脈時(shí)濃度仍可激發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄，有引起心肌缺血甚至嚴(yán)重并發(fā)癥的可能，因此160 μg 麥角新堿安全性低于60、100 μg 麥角新堿。

本研究中200 μg 乙酰膽堿未誘發(fā)橈動(dòng)脈痙攣，400、800 μg 乙酰膽堿遠(yuǎn)大于2013 JCS 指南[10]推薦冠脈乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)100 μg 的最大劑量，但均未誘發(fā)出明顯橈動(dòng)脈痙攣，在CAS 組僅分別為4.5%(0,16.5%)、0(0,23.75%)，且CAS 組、對(duì)照組橈動(dòng)脈狹窄無差異。這一結(jié)果表明橈動(dòng)脈與冠狀動(dòng)脈對(duì)乙酰膽堿反應(yīng)有較大差異，橈動(dòng)脈乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果對(duì)CAS 無診斷價(jià)值。

本研究中CAS 組60、100、160 μg 3 種劑量麥角新堿誘發(fā)橈動(dòng)脈狹窄程度均高于對(duì)照組，提示CAS患者血管功能障礙并非局限于冠狀動(dòng)脈，橈動(dòng)脈也存在異常。CAS 組、對(duì)照組100、160 μg 麥角新堿誘發(fā)橈動(dòng)脈狹窄均高于60 μg，對(duì)照組160 μg 高于100 μg，結(jié)果提示隨著麥角新堿劑量增加，橈動(dòng)脈痙攣愈加明顯。痙攣組160 μg 麥角新堿橈動(dòng)脈狹窄程度高于100 μg，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.051)，可能與病例數(shù)偏少有關(guān)。本研究結(jié)果顯示隨著麥角新堿劑量的增加，橈動(dòng)脈麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)對(duì)CAS 診斷的特異性、敏感性相應(yīng)提高。60 μg 麥角新堿雖然研究中未出現(xiàn)CAS 及心肌缺血，但特異性、敏感性較低。100 μg 麥角新堿ROC 曲線下面積為：0.864，特異性96.97%，敏感性66.67%，同時(shí)未誘發(fā)CAS 及心肌缺血，安全性高的同時(shí)診斷特異性好，敏感性較高。160 μg 麥角新堿敏感性優(yōu)于60、100 μg，特異性優(yōu)于60 μg，但可激發(fā)CAS，導(dǎo)致心肌缺血，提示隨麥角新堿劑量增加敏感性升高但安全性降低。由于條件限制，本研究試驗(yàn)了60、100、160 μg 麥角新堿3 種劑量，在100、160 μg 之間是否存在一個(gè)劑量，可以在確保安全性的同時(shí)，進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性，值得探討。

本研究結(jié)果顯示橈動(dòng)脈乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)對(duì)CAS 無診斷價(jià)值，橈動(dòng)脈麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)診斷CAS 敏感性、特異性較高，安全性與麥角新堿劑量有關(guān)。本研究的局限性在于橈動(dòng)脈激發(fā)試驗(yàn)需行造影，仍有放射線損傷，在今后的研究中有必要使用超聲代替X 射線來觀察橈動(dòng)脈內(nèi)徑。此外本研究樣本量較小，需要擴(kuò)大樣本量，積累更多的臨床證據(jù)。