電磁場下神經(jīng)元模型中混合簇的分岔機(jī)制1)

冀文超 段利霞 齊會如

(北方工業(yè)大學(xué)理學(xué)院,北京 100144)

引言

呼吸是一種重要的生理活動,是包括人類在內(nèi)的所有哺乳動物維持生命的必要條件之一.研究發(fā)現(xiàn),哺乳動物新生兒神經(jīng)系統(tǒng)中的呼吸節(jié)律可能是由pre-B?tzinger 復(fù)合體(簡稱為pre-B?tC) 中的條件起搏神經(jīng)元的同步活動引起的[1-2].此后,生理實(shí)驗研究證實(shí)了pre-B?tC 是呼吸節(jié)律產(chǎn)生的主要部位[3],是離體實(shí)驗中呼吸節(jié)律產(chǎn)生的關(guān)鍵[4].實(shí)驗結(jié)果表明gNaP和gLeak代表亞閾電導(dǎo)的函數(shù)集,賦予pre-B?tC節(jié)律性特征[5].光子成像測量樹突狀Ca2+瞬態(tài)的實(shí)驗表明,呼吸節(jié)律發(fā)生可能取決于網(wǎng)絡(luò)活動中激活的樹突簇產(chǎn)生的電導(dǎo)[6].此外,藥物刺激也可對pre-B?tC 的呼吸節(jié)律產(chǎn)生影響[7-12],這表明pre-B?tC 可能與人類某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān),在呼吸節(jié)律的神經(jīng)控制中占有重要地位.

神經(jīng)系統(tǒng)中簇放電行為的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)遷的動力學(xué)機(jī)制已有大量研究.王如彬等[13-14]研究了關(guān)于注意和記憶的神經(jīng)動力學(xué)機(jī)制以及大腦皮層信號對人體步態(tài)節(jié)律運(yùn)動的調(diào)節(jié)作用.古華光等[15-17]研究了神經(jīng)系統(tǒng)中豐富的動力學(xué)行為[15-17].魏夢可等[18]和馬新東等[19]對各種復(fù)雜簇發(fā)振蕩行為及其產(chǎn)生機(jī)理進(jìn)行了研究.Duan 等[20]研究了pre-B?tC 在washout濾波器控制下的簇放電模式及轉(zhuǎn)遷機(jī)理.程璇和劉深泉[21]對房室化神經(jīng)元Chay 模型進(jìn)行了非線性動力學(xué)分析和神經(jīng)計算.持續(xù)鈉電導(dǎo)(gNaP)和鈣激活的非特異性陽離子電導(dǎo)(gCAN)對pre-B?tC 的節(jié)律有重要影響,電導(dǎo)的變化會引起一系列放電節(jié)律的產(chǎn)生,如峰放電、方波簇、DB 簇以及由方波簇和DB 簇組成的混合簇(mixed bursting,MB)[22].混合簇是一種特殊的胞體-樹突狀簇,其特征是在每個周期內(nèi)包含兩種或更多種不同類型的簇.Desroches 等[23]介紹了一種在快、慢時間尺度微分方程組中產(chǎn)生混合簇振蕩的新機(jī)制.Bacak 等[24]研究了pre-B?tC 中的混合簇振蕩模式.Wang 等[25]從多時間尺度和分岔分析的角度,研究了混合簇產(chǎn)生的動力學(xué)機(jī)理.Lü等[26]探討了pre-B?tC 吸氣神經(jīng)元單室模型中的MB 解并利用快慢分解和分岔分析方法研究了混合簇的動力學(xué)機(jī)制,這些工作說明了混合簇在理論及實(shí)驗研究中的重要性.

電磁場對神經(jīng)元放電活動的影響也成為近年來的研究熱點(diǎn).Zhan 和Liu[27]研究了具有電磁輻射或高斯白噪聲的Morris-Lecar 模型,發(fā)現(xiàn)電磁感應(yīng)可以將簇或峰放電轉(zhuǎn)換為靜息態(tài).Duan 等[28]研究發(fā)現(xiàn),磁通量使pre-B?tC 神經(jīng)元在電流值較低的情況下振蕩,改變外激勵條件,可以觀察到常規(guī)簇和混合簇類型.Guo 和Lü[29]研究了磁流和外部刺激電流這兩個因素對單個pre-B?tC 神經(jīng)元混合簇放電模式的影響.Ma 等[30]利用磁通和電荷分別描述磁場和電磁感應(yīng)、電場的變化,考慮電磁場的影響建立新的神經(jīng)元模型,在這種新的神經(jīng)元模型上進(jìn)行了非線性分析,并應(yīng)用外部電磁輻射來檢測神經(jīng)元活動中的模式轉(zhuǎn)換.隨后,他們又設(shè)計了一種簡單的神經(jīng)電路,通過結(jié)合兩個物理電子元件來估計磁場對神經(jīng)元活動的影響[31].雖然磁流對神經(jīng)元放電節(jié)律轉(zhuǎn)遷的動力學(xué)行為已有一定的研究[32-35],但是其對混合簇的影響的研究還不夠深入,還有很多值得進(jìn)一步研究的內(nèi)容.

本文通過對模型的分析和計算,研究外部刺激電流和磁通量對混合簇放電模式的影響,包括:(1)借助無量綱化分析,將模型中變量的時間尺度進(jìn)行劃分,無量綱化結(jié)果表明模型包含快、慢和超慢3 個時間尺度;(2)通過無量綱化后的模型研究外部刺激電流I和磁流反饋系數(shù)k1對混合簇放電模式的影響,并通過分岔分析來研究混合簇產(chǎn)生的動力學(xué)機(jī)制.結(jié)果發(fā)現(xiàn),減小I和k1的值會使混合簇中胞體簇的個數(shù)減少,同時使簇的放電類型發(fā)生改變.全系統(tǒng)軌線在鞍結(jié)分岔曲線和同宿軌分岔曲線之間來回躍遷,導(dǎo)致混合簇的產(chǎn)生.研究結(jié)果可為深入了解電流和磁流對神經(jīng)元的影響提供參考.

1 模型描述

Butera 等[36]建立了最小pre-B?tC 神經(jīng)元模型,該模型由鈉電流(INa) 和鉀電流(IK) 產(chǎn)生動作電位并通過持續(xù)鈉電流(INaP) 的緩慢失活來終止放電過程.Toporikova 和Butera 把這一模型發(fā)展為具有胞體-樹突雙室的神經(jīng)元模型(TB 模型)[37],該模型使用Butera 描述的pre-B?tC 神經(jīng)元模型作為胞體室,而樹突室僅包含鈣激活的非特異性陽離子電流(ICAN).Park 和Rubin[38]發(fā)現(xiàn)當(dāng)TB 模型簡化為單室時會定性地產(chǎn)生相似的動力學(xué)特征.

根據(jù)電磁感應(yīng)的物理定律,帶電離子在膜上的持續(xù)交換會引起離子濃度的復(fù)雜變化.神經(jīng)元的膜電位波動被認(rèn)為是電磁感應(yīng)效應(yīng)[39].因此需要建立隨時間變化的電磁場來調(diào)節(jié)神經(jīng)元的膜電位,而跨膜磁通量可以滿足這一要求.磁通量φ 作為附加變量來描述電磁感應(yīng)和電場的影響、檢測電磁場的變化,且用來模擬磁通量的憶阻器能夠與神經(jīng)元膜電位的物理單位保持一致.Wu 等[30]通過設(shè)計一個帶有外刺激電流和憶阻器的HR 模型的神經(jīng)元電路圖證明了帶有外部刺激的電流和磁通量的模型的有效性[40].

本工作在Park 和Rubin[38]提出的pre-B?tC 單室細(xì)胞模型中引入了電流和磁通控制憶阻器.模型描述如下

鈣動力學(xué)為

式中,V是膜電位,C是膜電容,n和h是電壓門控鉀和鈉通道的門控變量.IK,INa,INaP,ICAN,IL和Itonice分別代表鉀電流、鈉電流、持續(xù)鈉電流、鈣激活的非特異性陽離子電流、漏電流和興奮性刺激產(chǎn)生的電流.I是外部刺激的直流電.[Ca]是指細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,l表示未被滅活的IP3通道,該通道會影響由JERIN和JEROUT表示的胞漿和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間鈣的通量.

磁通量φ 可以描述電磁感應(yīng)和磁場的影響,而ρ(φ) 是磁通控制憶阻器的記憶電導(dǎo),用來描述磁通量φ 與膜電位V之間的關(guān)系,其表達(dá)式為ρ(φ)=α+3βφ2,式中α,β 是給定的參數(shù)值.k1Vρ(φ) 用于描述電磁感應(yīng)引起的感應(yīng)電流.k1和k2描述膜電位與磁通量之間的相互作用.定義Iapp=I-k1Vρ(φ).各離子電流表示為

平衡函數(shù)n∞(V),h∞(V),m∞(V),mp∞(V) 具有如下形式

時間尺度函數(shù)

其他函數(shù)表達(dá)式

本文設(shè)置[IP3]=0.95 μmol/L,使[Ca]處于活躍狀態(tài),即呈現(xiàn)周期波動.參數(shù)取值詳見表1.

表1 模型中的的參數(shù)值Table 1 Parameter values in the theoretical model

2 主要結(jié)果

采用快慢分解的方法來研究系統(tǒng)放電模式的動力學(xué).為了清楚地識別不同變量的時間尺度,對整個系統(tǒng)(1a)～(1f)進(jìn)行了無量綱化處理[25].

2.1 無量綱化分析

重新對變量進(jìn)行縮放來揭示各變量的時間尺度.為此,定義電壓、鈣、磁通量和時間的無量綱變量v,c,τ 以及其對應(yīng)的標(biāo)度,分別為Qv,Qc,和Qτ

注意到n,h和l在方程中已經(jīng)是無量綱的.

由于膜電位V∈[-70,-5],在這個范圍下定義Tx=max(1/τx(V)),x∈{n,h}和tx(V)=Txτx(V).而[Ca]∈[0,1],在這個范圍下定義

把這些變量代入方程(1a)～(1f),得到以下系統(tǒng)

結(jié)合V,φ 和[Ca] 的范圍,取Qv==100 mV,Qc=1 μm.m∞(V),mp∞(V),n∞(V),h∞(V),f([Ca])·G([Ca]),([Ca]),n,h和l的值均在[0,1] 范圍內(nèi).結(jié)合表 1 中的參數(shù)值和文中變量的取值,gmax=|Imax|=35 μA.由1/τn(V) 和1/τh(V) 與V的關(guān)系可得:Tn≈2.5 ms-1和Th≈0.003 5 ms-1(如圖1(a) 和圖1(b)).同理,由Gc和GS與[Ca] 的關(guān)系可得Gc≈0.042 和GS≈1000 pL/ms (如圖1(c)和圖1(d)),故有Pmax≈1302 pL/ms.將這些值代入(2a)～(2f),可使方程(2a)～(2f) 右側(cè)的所有項均以1為(絕對值)界.選擇快時間尺度即Qt=1 ms 作為參考時間,方程左邊導(dǎo)數(shù)的系數(shù)能夠揭示變量的相對變化速率

圖1 無量綱化過程中的函數(shù)圖像Fig.1 Function graph in the nondimensionalization process

令

則無量綱系統(tǒng)(2a)～(2f)即為系統(tǒng)(4a)～(4f)

式中Rv,Rn,Rh,,Rc和Rl是方程(3a)～(3f)中給出的無量綱參數(shù).

所有變量的整體相對比率為

由此可得v,n,在一個快速的時間尺度上演化,h和c在一個較慢的時間尺度上演化,而l在一個超慢的時間尺度上演化,即模型具有3 個不同的時間尺度.因此,上述模型可以被視作包含快、慢和超慢變量的動力學(xué)模型.方程(1a),(1b) 和(1d) 構(gòu)成快子系統(tǒng),(1c)和(1e)為慢子系統(tǒng),方程(1f)是超慢子系統(tǒng).無量綱變換后的參數(shù)取值詳見表2.

表2 系統(tǒng)(4a)～(4f)中的參數(shù)值Table 2 Parameter values for system(4a)～(4f)

表2 中帶頂標(biāo)-的變量與表1 的變量有如下關(guān)系

改革開放40年中國社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，是中國設(shè)計走向體系化、市場化，釋放自身能量的過程。然而，回憶過往，中國能夠建立全面、完整的工程設(shè)計體系，那些工程設(shè)計院（所）功不可沒。

實(shí)驗表明Ca2+振蕩起源于pre-B?tC 神經(jīng)元的樹突[41],因此僅在樹突室中包含Ca2+動力學(xué),其中Ca2+的動力學(xué)受細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度[Ca]和IP3通道門控變量l控制.方程(1a)～(1f)稱為全系統(tǒng).當(dāng)使用單室模型時,模型中沒有樹突部分,不過本文沿用Park和Rubin[38]的命名方式,稱子系統(tǒng)(1a)～(1d) 為胞體子系統(tǒng),子系統(tǒng)(1e)～(1f)為樹突子系統(tǒng).l的變化間接影響胞體子系統(tǒng)(1a)～(1d),因為l會影響[Ca],[Ca]會影響V,且這種影響是單向的,但l不直接出現(xiàn)在膜電位V的方程中,即樹突子系統(tǒng)獨(dú)立于胞體子系統(tǒng),而胞體子系統(tǒng)卻受到樹突子系統(tǒng)的影響.下面主要對無量綱化之后的系統(tǒng)(4a)～(4f)進(jìn)行研究.

2.2 無外界刺激(=0)時的放電模式和分岔分析

圖2 =0 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.2 Firing patterns and bifurcation analysis when =0

無量綱化的結(jié)果表明,c和h都屬于慢變量.但是在胞體部分c幾乎不變,從而在胞體部分h的相對演化速率比c快.所以,在分析胞體簇時,可將慢變量h作為胞體子系統(tǒng)的分岔參數(shù),而將c看作常數(shù),研究快子系統(tǒng)的動力學(xué).樹突部分c的突然增大,導(dǎo)致在c和h兩個慢變量中,c的相對演化速率比h快,故分析樹突簇時要將慢變量c作為樹突子系統(tǒng)的分岔參數(shù)而把h看做常數(shù),即細(xì)胞內(nèi)鈣濃度是否產(chǎn)生波動不僅可以區(qū)分胞體部分和樹突部分,而且可以決定每一部分的分岔參數(shù).

由于混合簇中胞體部分的簇的類型都相同,所以只對第一個胞體簇進(jìn)行分岔分析.以h為慢變量,取第一個胞體簇所對應(yīng)的c的平均值為0.020 7,對應(yīng)快子系統(tǒng)的分岔如圖2(b)所示.平衡點(diǎn)形成S 形曲線,曲線的下分支(黑色實(shí)線) 和中支(黑色虛線) 分別由穩(wěn)定結(jié)點(diǎn)和不穩(wěn)定鞍點(diǎn)組成.曲線的上分支由穩(wěn)定和不穩(wěn)定的焦點(diǎn)組成,不穩(wěn)定焦點(diǎn)經(jīng)由Andronov-Hopf(AH)分岔變?yōu)榉€(wěn)定焦點(diǎn),并在AH 分岔處產(chǎn)生穩(wěn)定的極限環(huán)(紅色實(shí)線).穩(wěn)定極限環(huán)通過同宿軌分岔(HC)消失.點(diǎn)F1和F2表示平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔.全系統(tǒng)的軌線(綠色曲線)也疊加在分岔圖上.當(dāng)慢變量h增大時,S 形曲線下支的靜息態(tài)經(jīng)由平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔F1躍遷至上支的穩(wěn)定極限環(huán),并由于穩(wěn)定極限環(huán)的吸引反復(fù)振蕩,振蕩態(tài)經(jīng)由同宿軌分岔(HC)躍遷至下支的靜息態(tài),從而完成了一個周期振蕩.根據(jù)Izhikevich 簇放電分類的標(biāo)準(zhǔn)[42],此時的簇放電模式為“fold/homoclinic”型簇放電.

快子系統(tǒng)在(h,c)平面上的雙參數(shù)分岔如圖2(c)所示,其中f,ah,homo 分別代表鞍結(jié)分岔曲線(紅色),AH 分岔曲線(藍(lán)色)和同宿軌分岔曲線(黑色).在本文選取的參數(shù)范圍內(nèi),雙參數(shù)平面中沒有出現(xiàn)余維2分岔.全系統(tǒng)的軌線(綠色) 也疊加在(h,c) 平面上.插圖是局部放大,分岔發(fā)生的關(guān)鍵點(diǎn)與圖2(a)對應(yīng),(?)仍表示初始時刻.結(jié)果表明,(h,c)平面的全系統(tǒng)軌線為逆時針方向,隨著慢變量c的逐漸增大,軌線在鞍結(jié)分岔曲線f和同宿軌分岔曲線homo 之間來回穿梭,意味著混合簇中胞體簇的產(chǎn)生與這兩類分岔相關(guān).全系統(tǒng)軌線在鞍結(jié)分岔曲線和同宿軌分岔曲線之間躍遷5 次,對應(yīng)于混合簇中的5 個胞體簇.之后,c的突然增大,使得混合簇的胞體部分結(jié)束,轉(zhuǎn)換到樹突部分.

2.3 電流對混合簇放電模式的影響和動力學(xué)分析

表3 電流所對應(yīng)的I 值Table 3 Values of current corresponding to I

表3 電流所對應(yīng)的I 值Table 3 Values of current corresponding to I

圖3 =-0.000 57 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.3 Firing patterns and bifurcation analysis when=-0.000 57

隨著電流的減小,混合簇中胞體簇的個數(shù)也在減少.圖4(a)～圖4(c)分別是電流值=-0.001 43 時的全系統(tǒng)簇放電模式以及單、雙參數(shù)分岔分析(c取平均值0.020 5).胞體簇的個數(shù)減少為4 個,與之對應(yīng),(h,c)平面雙參數(shù)分岔分析中全系統(tǒng)軌線在鞍結(jié)分岔曲線與同宿軌分岔曲線之間躍遷4 次.此時,胞體簇的放電類型仍為“fold/homoclinic”型簇放電.

圖4 =-0.001 43 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.4 Firing patterns and bifurcation analysis when=-0.001 43

圖4 =-0.001 43 時的混合簇放電模式和分岔分析(續(xù))Fig.4 Firing patterns and bifurcation analysis when =-0.001 43(continued)

圖5 =-0.004 29 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.5 Firing patterns and bifurcation analysis when=-0.004 29

圖6 =-0.007 14 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.6 Firing patterns and bifurcation analysis when=-0.007 14

圖7 =-0.01 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.7 Firing patterns and bifurcation analysis when =-0.01

圖7 =-0.01 時的混合簇放電模式和分岔分析(續(xù))Fig.7 Firing patterns and bifurcation analysis when=-0.01(continued)

本節(jié)給出了簇放電行為如何隨ˉI的變化而變化.利用快慢分解和分岔分析對不同電流值下的混合簇中的胞體簇進(jìn)行分類,并揭示了混合簇的產(chǎn)生機(jī)制.隨著電流值的減小,混合簇中胞體簇的個數(shù)逐漸減少,同時簇的放電類型發(fā)生改變.樹突簇在不同電流值下的放電模式也有所不同.雙參數(shù)分岔分析中,隨著c的逐漸增大,全系統(tǒng)軌線在鞍結(jié)分岔曲線和同宿軌分岔曲線之間躍遷,意味著混合簇中胞體簇的產(chǎn)生與這兩類分岔相關(guān).全系統(tǒng)軌線在鞍結(jié)分岔曲線和同宿軌分岔曲線之間躍遷的次數(shù),與混合簇中胞體簇的個數(shù)相對應(yīng).

2.4 磁流對混合簇的影響

表4 參數(shù) 所對應(yīng)k1 的值Table 4 Values of parameter corresponding to k1

表4 參數(shù) 所對應(yīng)k1 的值Table 4 Values of parameter corresponding to k1

圖8 不同 值時的混合簇放電模式(=0)Fig.8 Firing patterns of mixed bursting with different=0)

圖9 不同 值時的雙參數(shù)分岔分析(=0)Fig.9 Two-parameter bifurcation analysis with differentvalues(=0)

圖9 不同 值時的雙參數(shù)分岔分析(=0)(續(xù))Fig.9 Two-parameter bifurcation analysis with different values(=0)(continued)

3 結(jié)論和展望

神經(jīng)系統(tǒng)十分復(fù)雜,包括不同的空間層次、不同的功能狀態(tài)(生理、病理和藥理狀態(tài))和不同的動力學(xué)行為.參數(shù)激勵下的多時間尺度非線性系統(tǒng)可以產(chǎn)生非常復(fù)雜的簇放電行為.探討簇放電模式各種可能的誘發(fā)機(jī)制一直是簇放電研究的重要問題之一.雖然pre-B?tC 神經(jīng)元中混合簇放電行為已有一定的研究,但電流和磁流影響混合簇放電的研究不多.模型所描述的規(guī)律應(yīng)該獨(dú)立于量綱的影響,與已有的直接分析神經(jīng)元動力學(xué)行為方法不同,本文排除量綱的影響,對模型進(jìn)行無量綱化處理,利用無量綱量來分析神經(jīng)元混合簇放電、轉(zhuǎn)遷行為,保持了與原始數(shù)據(jù)變化趨勢整體的一致性和關(guān)聯(lián)系數(shù)一致性,為揭示神經(jīng)元復(fù)雜動力學(xué)行為提供了新的分析方法,進(jìn)一步豐富了神經(jīng)元非線性動力學(xué)行為的內(nèi)容.

本研究用憶阻器模擬磁通量,在Butera 神經(jīng)元模型中引入電流和磁通量,應(yīng)用多時間尺度及分岔分析的方法,分析電流和磁流對神經(jīng)元混合簇放電模式的影響.通過無量綱化的方法對時間尺度進(jìn)行劃分,并用尺度變換后的無量綱動力系統(tǒng)進(jìn)行分析.通過將混合簇分為胞體部分和樹突部分[38],區(qū)分了混合簇放電模式并對胞體簇進(jìn)行了動力學(xué)分析.研究表明:電流和磁流都可以顯著影響pre-B?tC 細(xì)胞的混合簇放電節(jié)律.減小電流和磁流反饋系數(shù)的值會使混合簇中胞體簇的個數(shù)減少,同時使簇放電類型由“fold/homoclinic”型簇放電轉(zhuǎn)遷為經(jīng)由“fold/homoclinic”滯后環(huán)的“Hopf/Hopf”型簇放電.利用雙參數(shù)分岔分析,我們揭示了混合簇模式的產(chǎn)生機(jī)制.如果全系統(tǒng)軌線可以在鞍結(jié)分岔曲線和同宿軌分岔曲線之間躍遷,整個系統(tǒng)出現(xiàn)混合簇.上述研究結(jié)果可以加深我們對神經(jīng)元放電動力學(xué)的理解,為電流和磁流對神經(jīng)元放電模式的影響提供參考.

類似實(shí)驗中,藥物刺激可以使一個周期內(nèi)只有一種類型的簇轉(zhuǎn)化為周期內(nèi)含有兩種或多種類型的混合簇[43],發(fā)現(xiàn)外部電流刺激也可以達(dá)到同樣的效果.設(shè)置k1=0.1,k2=3 s-1,α=1 mol/(L·Ω),β=0.000 06 mol/(L·Ω·V2·s2) 增大電流可使同一周期內(nèi)含有兩種或多種類型的簇,如圖10(b) 所示.圖10(a)是相同離子濃度時Iapp=0 的情況.對這一現(xiàn)象的動力學(xué)分析,更多討論將在未來進(jìn)一步研究.除此之外,也可以在模型中考慮噪聲、時滯等因素,模擬更復(fù)雜環(huán)境下的神經(jīng)元模型,對不同環(huán)境狀態(tài)下的神經(jīng)元模型進(jìn)行動力學(xué)行為研究.

圖10 不同電流值所對應(yīng)的混合簇放電模式(gNaP=1.7 nS,gNa=4.2 nS,gK=1.4 nS,[IP3]=0.97 μmol/L)Fig.10 The mixed bursting corresponding to different current values(gNaP=1.7 nS,gNa=4.2 nS,gK=1.4 nS,[IP3]=0.97 μmol/L)