幼兒Bardet-Biedl綜合征1例并文獻復(fù)習(xí)*

劉文晶 袁兆紅 尤玉慧 韓啟軍

（濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濟寧 272029）

Bardet-Biedl綜合征（Bardet-Biedl syndrome，BBS）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，有關(guān)BBS在中國人群中的臨床特點及致病基因的報道極為有限，本文介紹一個僅以嚴(yán)重早發(fā)性肥胖為特征的BBS臨床病例，以提高臨床醫(yī)生對BBS的認識，結(jié)合文獻報道如下。

1 臨床資料

患兒，女，1歲4月，因“肥胖”就診于濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科。患兒系G2P2，足月，剖宮產(chǎn)，母親否認孕期特殊疾病及用藥史。出生體重：3.30kg，否認窒息、青紫史，新生兒篩查、聽力篩查無異常。生后混合喂養(yǎng)，自幼體重增長快，現(xiàn)飲食3餐／d，母乳白天、夜間均頻繁，睡前奶粉90ml。4月會抬頭，9月會獨坐，1歲4月齡會走，目前無意識發(fā)音。既往史、家族史：10月齡時因“肺炎”于我院2次住院治療。10月齡入院時體重16.0kg，發(fā)現(xiàn)肥胖，完善皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、血生化、尿常規(guī)、染色體分析等檢查無明顯異常。父母非近親婚配，否認家族中類似疾病史。一姐姐，4歲，發(fā)育正常，無肥胖。查體：體重23.3kg，身高87.0cm，L／A＞P99.6，Z 2.86，W／A＞P99.6，Z 6.276，BMI 30.8kg／m2，＞P99.6，Z 6.558。重度肥胖。反應(yīng)可。心肺查體未見異常。腹膨隆，肝脾未捫及。四肢肌張力可。會走。無意識發(fā)音。輔助檢查：2020.03.18，外周血320-400條帶染色體分析：正常46，XX（常規(guī)G顯帶未見明顯異常）。2020.7.24，0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育檢查報告：大運動12個月，精細動作15個月，適應(yīng)能力15個月，語言8.5個月，社交行為12個月，智齡12.5個月，發(fā)育商76.5。

根據(jù)臨床分析，在征得患兒監(jiān)護人同意后，抽取患兒及其父母外周血2ml，委托北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗所進行肥胖相關(guān)基因檢測。檢測結(jié)果示該患兒BBS10基因純合變異，具有致病性。核苷酸變化：c.891_897delinsTTTGT，氨基酸變化：p.Met298LeufsTer5，屬于移碼突變，該變異導(dǎo)致讀碼框發(fā)生錯位，從而導(dǎo)致該位置及之后的氨基酸序列的明顯改變?；純焊改?、姐姐均為雜合變異。見圖1。

圖1 患兒及其父母、姐姐測序結(jié)果

2 討論

2.1 BBS發(fā)病率及病因

BBS是一種嚴(yán)重抑制原發(fā)性纖毛功能的罕見的常染色體隱性遺傳病，北美和歐洲約為1∶10萬，在科威特貝都因人和紐芬蘭等一些孤立的近親社區(qū)發(fā)病率分別達到 1∶13500和 1∶18000[1-2]，主要是近親結(jié)婚的結(jié)果[3]。目前，BBS在中國的流行情況尚不清楚，報道的病例較少[4]，且確診年齡明顯大于國外報道，可能與人們對該病的認識不足等有關(guān)。本病例年齡為1歲4月齡，可能為國內(nèi)年齡最小經(jīng)基因診斷BBS患兒。

目前，大約有25個基因被確定為BBS發(fā)病的原因[5]，其中BBS1和BBS10的突變最為常見，其他基因的突變比較少[6]。正常情況7種 BBS蛋白，包括 BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS7、BBS8、BBS9共同構(gòu)成一種叫BBSome的復(fù)合物。該復(fù)合物是纖毛分化的必需成分。BBS6、BBS10和BBS12則是分子伴侶復(fù)合體的組成部分，負責(zé)BBSome的裝配。多項研究證實，單個BBS基因的突變即會減少或破壞其蛋白的功能，造成纖毛結(jié)構(gòu)與功能的缺陷。本病例為BBS10的移碼突變，該變異會導(dǎo)致讀碼框發(fā)生錯位，從而導(dǎo)致該位置及之后的氨基酸序列的明顯改變，影響B(tài)BS10蛋白質(zhì)功能。該基因位點移碼突變尚未見文獻報道。

2.2 BBS臨床表現(xiàn)及診斷

BBS臨床診斷需符合4條主要癥狀或3條主要癥狀及2條次要癥狀。主要特征包括視網(wǎng)膜變性、肥胖、多指 ／趾畸形、性腺發(fā)育異常、智力發(fā)育遲緩及腎臟異常。各項癥狀的發(fā)生率、起病年齡及進展過程均有所不同。最常見癥狀是視網(wǎng)膜變性，在80%～100%的病例中可見[6]。臨床表現(xiàn)為逐漸發(fā)作的夜盲癥，隨后畏光和喪失中心視力和色覺[7]?；颊咦允鲆姑さ钠骄挲g為 8.5歲[8]。白內(nèi)障和屈光不正也很常見。肥胖是另一主要的臨床表現(xiàn)，發(fā)病率為72%～86%。雖然成人肥胖傾向于軀干，但兒童時期似乎是普遍和彌漫性的。本例患兒為早發(fā)性彌漫性肥胖。肢體畸形是第三個主要的臨床特征，以多指畸形最為常見，短指和并指也有發(fā)現(xiàn)[9]。性腺功能減退癥發(fā)病率為59%，由于明顯的小陰莖和小睪丸，在男性中更容易早期診斷。泌尿生殖系統(tǒng)畸形和月經(jīng)異常是導(dǎo)致女性生殖異常的原因[10]。20%～53%BBS患兒出現(xiàn)腎臟異常，典型表現(xiàn)為囊管病和解剖畸形，有些可能表現(xiàn)為慢性腎病和尿分析異常[8]。腎功能不全可能是發(fā)現(xiàn)疾病和死亡的主要原因。50%～61%的患兒存在發(fā)育遲緩和認知缺陷。延遲通常是全面性的，也可能局限于某些發(fā)展領(lǐng)域。次要特征包括斜視／白內(nèi)障／散光、短趾／并趾畸形、言語遲緩、行為問題、先天性心臟缺陷、牙齒畸形、肝臟纖維化、糖尿病和聽力、嗅覺異常等。由于其廣泛的表型譜和個體差異，BBS臨床診斷往往很難，尤其在兒童早期，本例患兒由于年紀(jì)尚小，臨床表現(xiàn)僅存在嚴(yán)重早發(fā)性肥胖和發(fā)育落后，并未出現(xiàn)其他典型特征，考慮為綜合征肥胖，借助基因分析協(xié)助診斷。

2.3 BBS肥胖特點

BBS患兒宮內(nèi)生長正常，出生時體重通常在正常范圍內(nèi)。有1／3在1歲前患上肥胖癥，2歲以下兒童中超重或肥胖比例大于55%，學(xué)齡前兒童體重加速增加尤為明顯，5歲后超重或肥胖比例超過90%，在青春期持續(xù)肥胖的比例仍很高，且BBS男性青少年男性更為明顯。雖然成人肥胖傾向于軀干，但在兒童時期似乎是普遍和彌漫性的。與其他BBS基因型相比，BBS1的肥胖較輕，然而，這種差異到了青春期就會減弱[11]。

2．4 鑒別診斷

BBS通常要與其他綜合征肥胖相鑒別，大約有25種不同類型的綜合征肥胖已經(jīng)被描述，除肥胖外通常還具有發(fā)育遲緩和畸形等其他特征。其中普瑞德-威利綜合征表現(xiàn)包括內(nèi)分泌異常、肌張力低下、發(fā)育遲緩，早期喂養(yǎng)困難，隨后在童年后期暴飲暴食，最終導(dǎo)致病態(tài)肥胖[12]。普瑞德-威利綜合征的肥胖特點與BBS不同，不存在視力、腎臟異常、多指等表現(xiàn)。此外，BBS與其他纖毛病變綜合征的臨床表現(xiàn)也有許多重疊。Alstrom綜合征臨床特征與BBS相似，該疾病表現(xiàn)為肥胖，伴有視網(wǎng)膜病變、身材、腎臟和性腺、代謝異常等。主要區(qū)別在于何時出現(xiàn)視力問題以及是否觀察到軸后多指。

2．5 治療及建議

BBS目前無明確的治療方法，主要是對癥治療及多學(xué)科的綜合管理。早期診斷對于處理視網(wǎng)膜色素變性、病態(tài)肥胖和代謝綜合征等并發(fā)癥至關(guān)重要。家長們需要適當(dāng)?shù)淖稍兒吞幚碓摼C合征危及生命的全身并發(fā)癥的適當(dāng)建議。

由于BBS疾病表型可變，進展緩慢，世界范圍內(nèi)報道的大多數(shù)BBS病例診斷在兒童晚期和青少年時期[13]，幼兒出現(xiàn)典型的BBS是罕見的，易被漏診和誤診，本病例臨床癥狀不典型，且在1歲4月齡明確診斷非常罕見。提示我們?yōu)榧訌娫缙谠\斷和改善疾病結(jié)果，在年幼兒童中即使具有較少的BBS特征也應(yīng)高度懷疑BBS，尋找該疾病的其他表現(xiàn)，必要時進行基因檢測確認診斷及傳播風(fēng)險。本病例報告可以增加對這一綜合征的認識。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。