輔助性T細胞在外源化學(xué)物誘導(dǎo)腎臟免疫毒性損傷中作用的研究進展

阮鋒凱,張永興,何承勇*

(1.廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，細胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點實驗室，福建 廈門 361102；2.廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，分子疫苗學(xué)和分子診斷學(xué)國家重點實驗室，福建 廈門 361102)

腎臟是機體應(yīng)對環(huán)境暴露的重要排泄、代謝解毒器官，腎臟免疫(包括先天免疫和適應(yīng)性免疫)具有參與抵抗內(nèi)、外源抗原侵害腎臟的功能.腎臟中駐留的先天免疫細胞既可直接吞噬“非自身”抗原，也可基于抗原呈遞作用或釋放細胞因子和炎性介質(zhì)間接調(diào)控適應(yīng)性免疫，但免疫系統(tǒng)過度激活則可能造成器官損傷和病變[1-2].外源化學(xué)物既可引起腎臟先天免疫應(yīng)答，也可引起適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其主要通過誘導(dǎo)腎臟內(nèi)免疫細胞活化參與腎臟損傷[3].輔助性T細胞(Th細胞)可介導(dǎo)免疫級聯(lián)反應(yīng)，釋放炎癥因子,促進自身抗體生成，達到增強或減弱組織炎癥的作用，參與腎臟適應(yīng)性免疫[4].

本文綜述了腎臟適應(yīng)性免疫中不同類型Th細胞的功能，重點論述Th細胞在調(diào)控重金屬、有機污染物、大氣細顆粒物(PM2.5)、納米材料等外源化學(xué)物誘導(dǎo)腎臟免疫反應(yīng)中的作用和機制，以進一步了解適應(yīng)性免疫在外源化學(xué)物誘導(dǎo)的腎臟毒性損傷中的作用，為其干預(yù)和治療提供理論依據(jù).

1 腎臟中T細胞的分類及功能

成人腎臟具有豐富的細胞亞群，包括內(nèi)皮細胞、免疫細胞、成纖維細胞、成肌纖維細胞和上皮細胞亞群.如圖1所示，其中免疫細胞亞群包括樹突狀細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)、B細胞和T細胞[5].T細胞按表面分化簇抗原可分為CD4+T細胞和CD8+T細胞：其中，CD4+T細胞主要分化為Th細胞和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)，可輔助調(diào)節(jié)B細胞和巨噬細胞活化；CD8+T細胞主要分化為細胞毒性T淋巴細胞(CTL細胞)，能特異性殺傷靶細胞，如腫瘤細胞.Th細胞有多種亞型，包括Th1細胞、Th2細胞、Th9細胞、Th17細胞、Th22細胞和濾泡輔助性T細胞(Tfh細胞)等[6].Th1、Th2、Th17及Treg細胞是腎臟中主要的CD4+T細胞亞群[2,6]，研究這些CD4+T細胞的數(shù)量、比例及其對腎臟免疫微環(huán)境的影響，是了解外源化學(xué)物誘導(dǎo)免疫性腎臟損傷發(fā)生機制的關(guān)鍵.

圖1 腎臟中的免疫細胞

1.1 Th1細胞

Th1細胞是受細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet調(diào)節(jié)的一類T細胞亞群，主要分泌干擾素(IFN)-γ、白細胞介素(IL)-2、腫瘤壞死因子(TNF)-α和TNF-β(圖1)，并可刺激實質(zhì)細胞分泌IL-2、IL-6等促炎性細胞因子[7].Th1細胞主要參與細胞免疫反應(yīng)、遲發(fā)性過敏(DTH)反應(yīng)、CTL細胞成熟和NK細胞激活等[8-9].

Th1細胞在腎臟損傷和病變中發(fā)揮重要作用.一方面，Th1細胞在腎臟損傷和疾病進展早期發(fā)揮促進作用.例如：腎小球性腎炎是一種自身免疫性疾病，其進程中伴有T細胞聚集.Hopfer等[10]在腎小球性腎炎小鼠模型中檢測到CD4+T細胞在腎臟損傷后期積累，趨化因子Cxcl9、Cxcl10、Ccl3、Ccl4和Ccl5基因表達水平以及相應(yīng)的趨化因子受體Cxcr3和Ccr5基因表達水平升高，提示在腎小球性腎炎中Th1細胞激活并介導(dǎo)腎臟炎癥反應(yīng)；Th1細胞缺失小鼠腎小管間質(zhì)損傷和半月體腎小球腎炎形成顯著減少，表明Th1細胞可能會促進腎小球腎炎進展[11-12].此外，糖尿病腎病患者血清中Th1細胞分泌的IFN-γ和TNF-α水平明顯升高，而在誘導(dǎo)性多能干細胞注射治療后IL-2水平下降，提示糖尿病腎病患者的Th1細胞分化異常[13-14].另一方面，Th1細胞可能在腎臟慢性損傷和疾病晚期發(fā)揮重要作用.例如，腎纖維化是大多數(shù)慢性腎臟疾病發(fā)展的結(jié)局之一，主要病理表現(xiàn)為腎臟間質(zhì)成纖維細胞大量增殖激活和細胞外基質(zhì)過度累積.Wen等[15]研究表明纖維化與Th1細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)；缺乏Th1細胞分化能力的T-bet基因敲除小鼠單側(cè)輸尿管阻塞后，腎臟膠原蛋白沉積減少，纖維化程度降低，表明抑制腎臟Th1細胞分化可減輕腎臟慢性損傷中的纖維化進程.

以上研究表明：Th1細胞在腎小球腎炎等早期腎臟疾病中可能發(fā)揮促進作用；而在腎臟纖維化等慢性損傷過程中，可能通過招募外周血巨噬細胞或其他免疫細胞控制炎癥，減輕組織損傷.

1.2 Th2 細胞

Th2細胞是以分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等細胞因子為主的一類CD4+T細胞亞群(圖1)，它受信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6(STAT6)和轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3(GATA3)的調(diào)控[16].Th2細胞可抑制CD4+T細胞向Th1細胞分化；Th2細胞還可釋放炎癥因子來誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生免疫球蛋白，刺激嗜堿性粒細胞或肥大細胞釋放炎癥因子，與體液免疫和過敏反應(yīng)調(diào)節(jié)有關(guān)[17-18].

Th2細胞在多種腎臟免疫性疾病病變過程中也發(fā)揮關(guān)鍵作用.狼瘡性腎炎是一種與系統(tǒng)性紅斑狼瘡有關(guān)的自身免疫性疾病，由免疫復(fù)合物在腎臟中的沉積引起.Selvaraja等[19]發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血漿中IL-9和IL-10表達增加，且與疾病嚴重程度呈正相關(guān)，表明Th2細胞可能與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病有關(guān).Stangou等[20]發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白A(IgA)腎病患者中多數(shù)出現(xiàn)腎小球膜和毛細血管增生、腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，尿液中IL-4、IL-5和IL-13等Th2細胞相關(guān)炎癥因子水平均升高.Deng等[21]在IgA腎病模型大鼠外周血中也檢測到Th2細胞數(shù)目增多及促炎性細胞因子IL-6分泌增加.此外，Liu等[22]發(fā)現(xiàn)在IgA腎病患者的腎臟中出現(xiàn)CD4+T細胞浸潤，通過抗CD4抗體耗竭小鼠的CD4+T細胞后，腎臟中Th2細胞比例升高，單側(cè)輸尿管阻塞誘導(dǎo)的腎纖維化被顯著抑制；通過尾靜脈注射活化的Th2細胞可恢復(fù)CD4+T細胞缺失小鼠腎纖維化程度，表明Th2細胞比例升高可加劇腎臟纖維化進程.這些研究表明Th2細胞及其分泌的細胞因子在腎臟纖維化等后期損傷過程中發(fā)揮促進作用.

在健康情況下，人體Th1/Th2細胞處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)機體受到外來刺激或發(fā)生損傷時該平衡狀態(tài)可能被打破，進而引起疾病[23].盡管已觀察到Th1和Th2細胞的比例在腎小球腎炎或彌漫性增生性狼瘡腎炎等腎臟疾病中升高或降低，但它們在人類腎臟免疫性疾病中作用尚不明確[24].因此，探討影響腎臟受到外源化學(xué)物暴露后干擾Th1/Th2細胞平衡的機制，可能有助于干預(yù)和治療腎臟損傷.

1.3 Th17細胞

Th17細胞是以表達維甲酸相關(guān)孤核受體γt(RORγt)，分泌IL-17、IL-21、IL-22和IL-23等細胞因子和表達趨化因子受體(CCR6)為主要特征的一類CD4+T細胞亞群(圖1)，通過誘導(dǎo)巨噬細胞分泌促炎性細胞因子或募集嗜中性粒細胞浸潤，誘導(dǎo)腎臟免疫毒性損傷以及自身免疫疾病[4,25].

Mok等[26]發(fā)現(xiàn)活動性狼瘡腎炎患者的血清中IL-17水平顯著高于健康人群，Jakiela等[27]在狼瘡性腎炎患者的外周血中鑒定出Th17細胞比例升高，Orejudo等[28]在高血壓性腎動脈硬化患者的腎臟炎性細胞浸潤區(qū)域也發(fā)現(xiàn)Th17細胞.此外，動物實驗發(fā)現(xiàn)Th17細胞與腎臟損傷和病變有關(guān).Gan等[29]注射抗髓過氧化物酶IgG抗體構(gòu)建腎小球腎炎小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在IL-17A敲除小鼠中未檢測到腎小球炎性指標(biāo)異常，腎臟白細胞浸潤顯著減少，表明在腎小球腎炎等相關(guān)疾病中Th17細胞可能介導(dǎo)腎臟損傷發(fā)生.Mehrotra等[30]發(fā)現(xiàn)高鹽飲食依賴于Th17細胞活化從而加重急性腎損傷大鼠疾病進程轉(zhuǎn)化.Chung等[31]利用IL-17刺激原代人腎近曲小管上皮細胞后，IL-6和IL-8分泌增多，腎臟損傷分子1(KIM-1)的mRNA水平呈劑量依賴性上升，細胞間相互作用相關(guān)基因CDH1表達下降，E-鈣黏著蛋白表達減少，提示IL-17A可能影響腎臟結(jié)構(gòu)和功能[32].綜上可知Th17細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在腎臟損傷和病變中發(fā)揮誘導(dǎo)作用.

1.4 Treg細胞

Treg細胞分為胸腺來源和外周血來源，是一類表達叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的CD4+CD25+T細胞亞群，通過細胞間接觸以及分泌IL-10、IL-35和腫瘤生長因子β(TGF-β)等抑炎性細胞因子，發(fā)揮抑制腎臟炎癥反應(yīng)及調(diào)控組織修復(fù)的功能[33](圖1).

Zhu等[34]研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病患者的外周血中Treg細胞比例低于健康人群，并隨著疾病加劇而降低.類似地，狼瘡性腎炎患者的外周血中Treg細胞比例顯著低于健康人群，尿液中Foxp3基因表達水平升高，提示Treg細胞功能隨著腎炎加劇而受損[35-36].在小鼠腎臟缺血再灌注模型中，Treg細胞數(shù)目在損傷發(fā)生后增多，而耗竭或移植Treg細胞則可加劇或減輕腎小管損傷，并發(fā)現(xiàn)Treg細胞對腎臟損傷的修復(fù)過程可能是通過抑制其他T細胞亞群的炎癥因子分泌實現(xiàn)的[37-38].Yao等[39]利用蓽茇酰胺抑制脾臟中Th17細胞和增加Treg細胞，可減輕小鼠狼瘡性腎炎中的免疫復(fù)合物沉積并改善腎損傷.綜上所述，Treg細胞在腎臟疾病的發(fā)展中起著重要作用，提高Treg細胞比例或移植Treg細胞的策略已被證明在預(yù)防或治療腎臟疾病中具有很大的應(yīng)用潛力[40-42].

在健康情況下，腎臟Th17細胞發(fā)揮促炎作用，Treg細胞發(fā)揮抑炎作用，兩者功能上互相抑制[43].當(dāng)Th17/Treg細胞平衡狀態(tài)被打破時，人體免疫環(huán)境發(fā)生紊亂，包括Th17/Treg細胞功能和數(shù)目改變、炎癥因子分泌失調(diào)及巨噬細胞激活等，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失去正常的調(diào)節(jié)功能[44-45].因此，需要進一步研究外源化學(xué)物影響腎臟Th17/Treg細胞穩(wěn)態(tài)的機制，為維持腎臟正常功能和控制腎臟疾病發(fā)生提供科學(xué)依據(jù).

2 Th細胞在外源化學(xué)物誘導(dǎo)腎臟損傷中的作用

外源化學(xué)物是指在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進入機體，且在體內(nèi)呈現(xiàn)一定生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)[46].常見外源化學(xué)物包括重金屬、有機污染物、PM2.5、納米材料、微塑料和微囊藻毒素(表1)，通過食物、飲水、空氣等多種途徑進入機體，可對機體造成損傷作用，包括引起腎臟免疫毒性損傷[61-63].下文將分別論述Th細胞在這些外源化學(xué)物誘導(dǎo)的腎臟免疫毒性損傷中的作用.

表1 外源化學(xué)物分類

2.1 重金屬誘導(dǎo)的腎臟損傷

環(huán)境污染和職業(yè)接觸重金屬是引起機體損傷的高危因素.汞、鉛、鎘、鉻等重金屬及類金屬砷可以通過食物、水、空氣等途徑進入人體，經(jīng)血液循環(huán)分布到包括腎臟在內(nèi)的多個主要器官，引起腎毒性損傷[47-48].

Langworth等[64]發(fā)現(xiàn)暴露于汞蒸氣的工人血汞、尿汞及血肌酐水平均高于未暴露人群，提示人群汞暴露與腎損傷的發(fā)生呈正相關(guān).Kim等[65]將雄性BALB/c小鼠飲水暴露于37.5 μg/mL汞14 d，小鼠外周血中紅細胞數(shù)目減少而白細胞數(shù)目增加，腎臟中Tnf-α、Ifn-g、Il-12和主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(MhcⅡ)等炎癥因子基因表達水平升高，而脾臟中CD3+、CD4+和CD8+T細胞數(shù)量減少.Pillet等[66]將去卵巢的雌性大鼠和假手術(shù)完整雌性大鼠飲水暴露于25 μg/mL 氯化鎘28 d，發(fā)現(xiàn)去卵巢的雌性大鼠胸腺T細胞中CD4+CD8-T細胞的比例較假手術(shù)組大鼠增多，可能與低劑量鎘結(jié)合并激活雌激素受體ERα，誘導(dǎo)雌激素依賴性基因表達有關(guān)，提示需進一步考慮鎘的類雌激素效應(yīng)和實驗動物性別在鎘引起的免疫毒性風(fēng)險中的影響.砷暴露還可引起胸腺發(fā)育異常、T細胞亞群分化改變等[67-68].Gera等[69]將雄性BALB/c小鼠暴露于0.038，0.38和3.8 μg/mL亞砷酸鈉，發(fā)現(xiàn)7，15和30 d后，腎臟組織更易受細菌感染，且胸腺和脾臟中CD4+T細胞比例顯著增加，脾臟中Treg細胞數(shù)量也增多，表明砷暴露會干擾免疫器官中T細胞分化，從而影響機體免疫功能.

然而，目前鮮有研究關(guān)注腎臟T細胞分化情況以及Th細胞在金屬誘導(dǎo)的腎臟損傷中的作用.因此，Th細胞在金屬誘導(dǎo)腎臟損傷中的作用和機制研究是將來值得關(guān)注的一個重要方向.

2.2 有機污染物誘導(dǎo)的腎臟損傷

有機污染物主要包括萜烯類、黃曲霉素等天然有機污染物，多環(huán)芳烴、多氯聯(lián)苯、全氟化物等持久性污染物，以及農(nóng)藥、食品添加劑、藥品等人工合成有機污染物[49].多種有機污染物可以導(dǎo)致腎臟損傷和免疫反應(yīng).例如：Wang等[50]發(fā)現(xiàn)雌性BALB/c小鼠經(jīng)皮膚暴露于三氯乙烯20 d后，血清中尿素氮和肌酐水平升高，腎臟炎癥細胞浸潤，腎小管上皮細胞液泡變性.Coutinho等[70]發(fā)現(xiàn)雌性Wistar大鼠以100和500 ng/kg氯化三丁基錫灌胃處理15 d后，腎臟中出現(xiàn)錫積累，并伴隨腎小管液泡變性、凋亡和炎性細胞浸潤.Fang等[51]研究證實小鼠口服全氟壬酸14 d會導(dǎo)致體質(zhì)量以及胸腺和脾臟質(zhì)量降低，其中，1 mg/kg全氟壬酸處理組的小鼠脾臟中CD8+T細胞比例下降，5 mg/kg全氟壬酸處理組的小鼠脾臟中CD11c+、F4/80+和CD49b+細胞比例下降，同時脾臟中Th1和Th2細胞分泌的標(biāo)志性細胞因子IFN-γ和IL-4減少.Mustafa等[52]研究發(fā)現(xiàn)C57BL/6孕鼠暴露于二惡英后，5 μg/kg暴露組的雄性子代脾臟中CD4-CD8+T細胞比例降低，雌性子代淋巴結(jié)中CD4+CD8-T細胞比例降低，所有子代小鼠均顯示腎臟中免疫球蛋白和腎小球補體C3沉積增加，提示二惡英暴露可能導(dǎo)致子代小鼠腎小球腎炎和自身免疫功能改變.多球殼菌素是一種真菌代謝產(chǎn)物，最初被用作抗生素和免疫抑制劑.雄性BALB/c小鼠連續(xù)以0.1，0.3和1.0 mg/kg多球殼菌素腹腔注射5 d后，胸腺中CD4+T細胞和CD4+CD8+T細胞比例顯著下降[71].以上研究表明有機污染物可導(dǎo)致動物免疫毒性，主要表現(xiàn)為胸腺和脾臟等免疫器官損傷、T細胞活化以及外周血中促炎因子水平升高，推測可能影響腎臟等供血量高的器官.

在順鉑誘導(dǎo)的小鼠急性腎損傷模型中，腎臟CD4+T細胞比例升高，炎性Th1和Th17細胞數(shù)目增多，腎臟移植Treg細胞可提高順鉑處理小鼠存活率，降低促炎因子水平和緩解腎臟損傷，而耗竭內(nèi)源性Treg細胞則加劇了順鉑誘導(dǎo)的小鼠腎臟損傷[52,72-73].由此可見，有機污染物可能通過誘導(dǎo)腎臟T細胞向Th1或Th17細胞分化、抑制其向Treg細胞分化，誘導(dǎo)促炎性細胞因子分泌，從而介導(dǎo)腎臟損傷發(fā)生.

2.3 PM2.5誘導(dǎo)的腎臟損傷

PM2.5容易經(jīng)呼吸進入循環(huán)系統(tǒng)并分布到身體各個器官[53].腎臟損傷與PM2.5暴露有關(guān)，但是否與免疫調(diào)控有關(guān)尚不清楚[74].Liu等[75]利用染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)對不同PM2.5暴露水平的人群血液樣本進行分析，發(fā)現(xiàn)部分參與免疫功能的基因的組蛋白3賴氨酸27(H3K27)乙?；揎棸l(fā)生改變，提示PM2.5介導(dǎo)了人群炎癥和免疫反應(yīng)發(fā)生.Drela等[76]將雄性BALB/c小鼠按170 mg/kg單次腹腔注射空氣懸浮顆粒物(直徑0.3～10 μm)72 h后，小鼠的胸腺細胞數(shù)量減少，胸腺中參與調(diào)節(jié)突觸形成的CD28-T細胞比例升高，CD28+T細胞的比例下降，從而引起免疫系統(tǒng)紊亂.Chen等[77]研究發(fā)現(xiàn)C57BL/6孕鼠暴露于PM2.5后，脾臟中CD3+CD4+T細胞增多，其雌性后代胸腺中CD4+CD25+Treg細胞減少.Park等[78]發(fā)現(xiàn)ICR小鼠暴露于PM2.5后，血液中IL-12和IFN-γ等Th1細胞相關(guān)細胞因子分泌增多，CD4+T細胞與CD8+T細胞的比例下降.Aztatzi-Aguilar等[79]發(fā)現(xiàn)雄性大鼠亞慢性PM2.5暴露后，早期腎臟功能指標(biāo)腎小球濾過率水平降低，尿液早期腎臟損害標(biāo)志物β2-微球蛋白增加，腎皮質(zhì)中IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-4、IL-10、IL-17A、人巨噬細胞炎性蛋白2(MIP-2)等炎癥因子水平均顯著下降，表明亞慢性PM2.5暴露可引起腎臟內(nèi)免疫抑制、氧化應(yīng)激以及腎臟生理功能改變.這些研究均提示PM2.5暴露可引起包括腎臟在內(nèi)的多器官發(fā)生免疫反應(yīng)，釋放炎癥因子造成器官損傷，但腎臟內(nèi)T細胞活化在PM2.5引起腎臟損傷中的作用和機制仍不清楚，有待更深入研究.

2.4 納米材料誘導(dǎo)的腎臟損傷

納米材料已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥、化妝品、食品等領(lǐng)域，其生物安全性也越來越受關(guān)注[3].納米材料暴露可導(dǎo)致腎臟組織損傷和炎癥反應(yīng).例如：Heidai-Moghadam等[54]報道50 mg/kg納米氧化鋅處理雄性大鼠14 d后，血漿尿酸、肌酐和尿素氮等腎臟損傷標(biāo)志物的水平升高，且腎臟內(nèi)腎近曲小管損傷，紅細胞聚積，炎性細胞浸潤和腎小球直徑縮小，表明納米氧化鋅可引起腎臟免疫損傷.ICR雄性小鼠單次氣管內(nèi)滴注球形納米氧化鐵28 d，可破壞肺細胞因子平衡，并誘導(dǎo)Th2型炎癥反應(yīng)；單次氣管內(nèi)滴注針狀納米氧化鐵90 d，則因肺長期蓄積而引起Th1型炎癥反應(yīng)[56,80].Shimizu等[55]發(fā)現(xiàn)ICR孕鼠在妊娠第5天和第9天鼻內(nèi)滴注炭黑納米材料懸浮液后，子代脾臟中CD3+T細胞和CD4+T細胞減少.類似地，Chu等[81]發(fā)現(xiàn)長期暴露于炭黑納米材料的雄性SD大鼠，其外周血中白細胞、單核細胞和中性粒細胞的數(shù)量增加，CD4+T細胞增多，CD4+T細胞與CD8+T細胞比例升高，提示吸入炭黑可誘導(dǎo)全身炎癥和免疫反應(yīng).雌性BALB/c小鼠皮下注射炭黑則可誘導(dǎo)脾臟及骨髓中T細胞向Th1細胞分化[82].綜上可知，諸多納米材料可引起免疫系統(tǒng)異常，而腎臟作為納米材料毒性的一個主要靶器官，目前尚無直接相關(guān)研究報道Th細胞在納米材料腎毒性損傷中的作用.深入研究Th細胞在納米材料誘導(dǎo)腎損傷中的作用和機制將為探索減輕納米材料毒性提供一種新思路.

2.5 其他外源化學(xué)物誘導(dǎo)的腎臟損傷

微塑料是指尺寸小于5 mm的塑料微顆粒，主要來源于塑料材料自身降解、化妝品及工業(yè)塑料生產(chǎn)，包括聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚苯乙烯(PS)、聚氯乙烯(PVC)等[57-59].Deng等[83]研究發(fā)現(xiàn)ICR小鼠暴露于微塑料后，可在腎臟、肝臟和腸道中觀察到微塑料聚積，肝臟組織經(jīng)蘇木精-伊紅染色可見肝臟炎癥和脂滴，提示微塑料可經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運至其他器官而引起炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝紊亂.Limonta等[59]報道成年斑馬魚(Daniorerio)暴露于環(huán)境濃度的PS和PE混合物后，腸黏膜組織的完整性被破壞，白細胞數(shù)量增加，肝臟免疫和代謝途徑相關(guān)基因異常表達.C57BL/6小鼠在攝入PE后，血清中細胞因子IL-1α、IL-6和IL-9的水平均升高，且脾臟中Treg細胞比例顯著下降[84].以上研究提示微塑料這一新型環(huán)境污染物可以破壞機體免疫功能，血液中促炎性細胞因子水平升高，可能會造成腎臟等含血量高的器官損傷.

微囊藻毒素是一種具有生物活性和毒性的藻類代謝產(chǎn)物[63].Yi等[85]研究發(fā)現(xiàn)小鼠慢性暴露于高劑量微囊藻毒素可引起腎臟功能紊亂，包括腎臟濾過功能降低、腎小球腫脹、白細胞浸潤增加等.Palikova等[86]研究發(fā)現(xiàn)Wistar大鼠喂食含有微囊藻毒素的飼料28 d后，暴露組大鼠外周血中CD4+CD8+T細胞比例均顯著升高，脾臟中CD8+T細胞比例也顯著升高.Dar等[87]研究發(fā)現(xiàn)BALB/c小鼠暴露于微囊藻毒素15 d后，血清中促炎性細胞因子IL-6、TNF-α和IL-17分泌增多，抑炎性細胞因子IFN-γ和IL-10分泌減少，胸腺、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)等器官中CD4+T細胞比例均升高，CD8+T細胞比例均下降，表明微囊藻毒素可通過干擾T細胞分化影響機體免疫功能.

綜上可知，微塑料和微囊藻毒素等新型環(huán)境污染物會擾亂機體免疫系統(tǒng)和激活T細胞.然而，微塑料和微囊藻毒素與Th細胞之間更深入的聯(lián)系尚未見報道，Th細胞在新型環(huán)境污染物誘導(dǎo)的腎臟損傷中作用和機制具有一定的研究前景和現(xiàn)實意義.

Th細胞可能參與調(diào)控不同外源化學(xué)物誘導(dǎo)腎臟損傷的作用和潛在機制總結(jié)于表2.

表2 Th細胞在外源化學(xué)物誘導(dǎo)的腎臟損傷中的作用和潛在機制

3 總結(jié)和展望

目前，對外源化學(xué)物腎臟免疫毒性的研究主要集中于先天性免疫介導(dǎo)的毒性損傷，而近期發(fā)現(xiàn)對于適應(yīng)性免疫，Th細胞在多種腎臟損傷中發(fā)揮重要作用.Th1、Th2、Th17及Treg等多種Th細胞均可參與外源化學(xué)物誘導(dǎo)的腎臟免疫毒性損傷.其中，Th1細胞主要介導(dǎo)細胞免疫應(yīng)答，介導(dǎo)細菌和病毒感染以及其他有毒物質(zhì)如博來霉素和四氯化碳等胞內(nèi)病原體的保護性免疫[88]；Th2細胞主要參與體液免疫應(yīng)答，抵抗變應(yīng)原、蠕蟲和某些真菌等胞外病原體，也可促進過敏和哮喘的發(fā)生[89-90].Th1/Th2細胞在功能和細胞轉(zhuǎn)化方面存在此消彼長的相互抑制關(guān)系[23-24].此外，腎臟中Th17細胞主要表現(xiàn)為促炎作用，Treg細胞表現(xiàn)為抑炎作用，兩者也是相互抑制關(guān)系[43-44].外源化學(xué)物主要是通過增加Th1或Th17細胞數(shù)量，降低Th2或Treg細胞數(shù)量，或改變Th1/Th2、Th17/Treg細胞比例而誘導(dǎo)腎臟免疫毒性損傷，因此可認為Th1和Th17細胞主要發(fā)揮促進腎臟免疫毒性損傷的作用.利用免疫調(diào)節(jié)劑干預(yù)Th1和Th17細胞數(shù)量，或中和性抗體阻斷IFN-γ和IL-17，可以恢復(fù)Th1/Th2、Th17/Treg細胞比例平衡，改善腎臟免疫微環(huán)境，降低外源物毒性損傷[59,64].然而，不同類型Th細胞調(diào)控的腎臟免疫毒性作用和機制仍不清楚[91-92]，且不斷有新分型Th細胞(如Th9和Th22等)被發(fā)現(xiàn)，它們在外源化學(xué)物腎臟損傷中的作用尚不清楚，是將來一個新的研究方向.此外，不同Th細胞亞群之間，以及它們與先天性免疫細胞之間如何相互調(diào)控介導(dǎo)腎臟損傷，也是亟待闡明的科學(xué)問題.深入研究外源化學(xué)物導(dǎo)致的腎臟損傷中Th細胞的作用和機制，進而調(diào)節(jié)干預(yù)Th細胞，是將來治療外源化學(xué)物誘導(dǎo)腎臟損傷的一種潛在策略.