特發(fā)性與糖尿病性黃斑前膜患者手術(shù)前后黃斑區(qū)微循環(huán)的比較

徐 敏，馮姝穎，華 欣

0引言

黃斑前膜(epiretinal membrane，ERM)是指黃斑及其附近視網(wǎng)膜表面的纖維細(xì)胞膜，該膜的收縮可以引起黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的解剖結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致視物變形及視力下降[1]。根據(jù)其發(fā)病原因，ERM可分為特發(fā)性黃斑前膜(idiopathic epiretinal membrane，iERM)和繼發(fā)性黃斑前膜(secondary epiretinal membrane，sERM)。iERM一般為50歲以上中老年人，患者無明顯眼部疾病史，病因不明。而sERM常繼發(fā)于眼部疾病，如視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜血管性疾病等[2]。糖尿病(diabetes mellitus，DM)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是ERM發(fā)生的危險(xiǎn)因素。有學(xué)者將合并有DM或DR的ERM稱為糖尿病性黃斑前膜(diabetic macular epiretinal membrane，dERM)[3]。近年來，光學(xué)相干斷層掃描血流成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)迅速發(fā)展，它可以顯示出與傳統(tǒng)血管造影基本一致的眼底血管結(jié)構(gòu)，更好地揭示視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管的形態(tài)，廣泛地應(yīng)用于眼底疾病的檢查[4]。目前基于OCTA對ERM的研究逐漸增多。有研究指出，ERM的收縮導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管移位，造成中心凹旁毛細(xì)血管叢損傷和血流速度異常[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)平坦部玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)聯(lián)合ERM、內(nèi)界膜(internal limiting membrane，ILM)剝除術(shù)解除了ERM對視網(wǎng)膜的牽拉，可以改善黃斑區(qū)微循環(huán)，術(shù)后黃斑區(qū)血流密度增加[6-7]。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行PPV聯(lián)合ERM、ILM剝除手術(shù)后，iERM患者的血流變化并不明顯，而dERM患者術(shù)后黃斑區(qū)深層毛細(xì)血管無灌注區(qū)明顯增大[3,8]。本研究通過OCTA初步觀察iERM、dERM與正常對照組的黃斑區(qū)微循環(huán)狀態(tài)，比較三組之間的差異，以評估不同類型的ERM對黃斑區(qū)微循環(huán)的影響，同時進(jìn)一步觀察iERM、dERM患者行PPV聯(lián)合ERM、ILM剝除術(shù)后黃斑區(qū)微循環(huán)狀態(tài)，以研究PPV對不同ERM的黃斑區(qū)微循環(huán)的影響，為臨床評估不同ERM的預(yù)后及治療提供參考。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析。收集2020-04/07于我院就診并行PPV聯(lián)合ERM、ILM剝除術(shù)的ERM患者24例24眼。手術(shù)治療的指征：(1)全層視網(wǎng)膜褶皺；(2)牽拉引起中心凹淺脫離；(3)偏中心視網(wǎng)膜前膜牽拉黃斑異位；(4)視網(wǎng)膜血管滲漏和黃斑水腫；(5)中心凹前致密混濁前膜的遮擋。一般視力≤0.3可手術(shù)，但患者如視物變形嚴(yán)重影響工作和生活，也可考慮手術(shù)治療。其中iERM組12例12眼，dERM組12例12眼。同時選取2019-09/2020-07就診并行PPV聯(lián)合ERM、ILM剝除術(shù)的iERM患者的對側(cè)健眼16例16眼作為正常對照組。所有患者隨訪均超過3mo。ERM組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)眼底及光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)檢查明確診斷為ERM的患者；合并DM的患者，眼底表現(xiàn)處于非增殖期DR及其以下者；(2)手術(shù)方式為PPV聯(lián)合ERM、ILM剝除術(shù)式。ERM組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并糖尿病性黃斑水腫和增殖期DR；(2)合并其他眼底疾病(如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、黃斑裂孔、玻璃體黃斑牽拉等)；(3)術(shù)前6mo內(nèi)曾接受玻璃體內(nèi)注射治療或視網(wǎng)膜激光光凝治療；(4)眼外傷病史；(5)根據(jù)晶狀體混濁分類方法Ⅱ(lens opacities classification systemⅡ, LOCSⅡ)，任一部位等級>2級的白內(nèi)障。正常對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)≥0.8；(2)根據(jù)LOCSⅡ，任一部位等級≤2級的白內(nèi)障；(3)無其他任何眼底疾病史。本研究獲得揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審批。

1.2方法

1.2.1記錄一般資料記錄患者性別、年齡、眼別、BCVA。進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時BCVA均轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)視力(LogMAR)，LogMAR=lg(1/小數(shù)視力)。

1.2.2OCTA/OCT檢查利用Optovue RTVue XR OCTA機(jī)器行OCT和OCTA掃描，獲得黃斑區(qū)3mm×3mm的OCTA圖像，機(jī)器自帶軟件獲得黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)、黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積、黃斑區(qū)血流密度(macular vascular density，MVD)、淺層血流密度(superficial vascular density,SVD)及深層血流密度(deep vascular density,DVD)。淺層毛細(xì)血管叢是指從內(nèi)界膜至內(nèi)從狀層上10μm，深層毛細(xì)血管叢是指內(nèi)從狀層上10μm至外從狀層下10μm。總體血流密度：定義為掃描獲得的以黃斑中心凹為中心，邊長為3mm的正方形內(nèi)的血流面積與此掃描范圍面積的比率。中心凹血流密度：定義為掃描獲得的以黃斑中心凹為中心，直徑為1mm的同心圓內(nèi)的血流面積與此掃描范圍面積的比率。旁中心凹血流密度：定義為掃描獲得的以黃斑中心凹為中心，直徑1mm與直徑3mm環(huán)形區(qū)域的血流面積與此掃描范圍面積的比率，見圖1。手術(shù)均由同一位有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)醫(yī)師完成，手術(shù)方法獲得患者知情同意并簽署知情同意書。

圖1 健康眼OCTA黃斑區(qū)3.0mm×3.0mm掃描模式圖 黃色區(qū)域代表測量范圍。A：中心凹血流密度圖；B：旁中心凹血流密度圖。

1.2.3手術(shù)方法使用聚維酮碘常規(guī)消毒鋪巾，2%利多卡因+羅哌卡因4mL行球后阻滯麻醉，開瞼器開瞼；應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的閉合式三通道23G PPV，切除速率5 000次/分，負(fù)壓500mmHg(1kPa=7.5mmHg)，灌注壓30mmHg。分別于2∶00、8∶00、10∶00位距角膜緣約4.0mm處做鞏膜穿刺口，放置灌注，曲安奈德輔助玻璃體后脫離，切除全部玻璃體后，剝除ERM，向后極部注入0.25%吲哚菁綠注射液(5%葡萄糖注射液稀釋)約0.5mL，著染ILM，剝除以黃斑中心凹為中心，直徑約2.5個視盤直徑范圍的ILM。如術(shù)中晶狀體發(fā)生混濁影響手術(shù)，則同時行超聲乳化聯(lián)合后房型人工晶狀體植入手術(shù)。手術(shù)完成時玻璃體腔填充平衡鹽溶液，依次拔出套管及灌注頭，縫合鞏膜穿刺口，去除開瞼器，結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏，紗布封眼。

1.2.4術(shù)后處理及隨訪術(shù)后予以左氧氟沙星滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液以及復(fù)方托吡卡胺滴眼液預(yù)防感染、抗炎、散瞳治療，住院期間每日監(jiān)測眼壓。2例患者術(shù)后眼壓波動在23～28mmHg，予以卡替洛爾滴眼液點(diǎn)眼后均得到控制，余患者均未見術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)后2wk，1、3mo進(jìn)行隨訪，每次隨訪行BCVA、OCT、OCTA、眼壓等檢查，隨訪至少≥3mo并記錄末次隨訪時間。

2結(jié)果

2.1三組一般情況及黃斑區(qū)微循環(huán)對比三組患者年齡及性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)前iERM組和dERM組BCVA(LogMAR)、CMT與正常對照組相比明顯增加(P<0.05)，F(xiàn)AZ面積較正常對照組均明顯降低(P<0.05)，但兩組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

三組間總體MVD的對比中，dERM組總體SVD較iERM組低，iERM組較正常對照組低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；iERM組和dERM組總體DVD均較正常對照組低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。三組中心凹MVD的對比中，iERM組和dERM組中心凹SVD均高于正常對照組，其中iERM組和正常對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；iERM組中心凹SVD高于dERM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；iERM組和dERM組中心凹DVD亦均高于正常對照組，其中iERM組和正常對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；iERM組中心凹DVD亦較dERM組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組旁中心凹MVD的對比中，iERM組和dERM組旁中心凹SVD均較正常對照組低，其中dERM組和正常對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；iERM組和dERM組旁中心凹DVD均較正常對照組低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 iERM組、dERM組與正常對照組術(shù)前MVD對比

2.2iERM組及dERM組手術(shù)前后各參數(shù)對比

2.2.1iERM組手術(shù)前后各參數(shù)對比iERM組術(shù)后BCVA(LogMAR)較術(shù)前明顯降低(P<0.05)，CMT較術(shù)前明顯減少(P<0.05)，F(xiàn)AZ面積較術(shù)前增大，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。術(shù)后總體SVD、中心凹SVD、旁中心凹SVD均較術(shù)前降低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后總體DVD、旁中心凹DVD均較術(shù)前明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 iERM組PPV手術(shù)前后BCVA、CMT、FAZ對比 M(P25，P75)

表4 iERM組PPV手術(shù)前后黃斑區(qū)微循環(huán)對比

2.2.2dERM組手術(shù)前后各參數(shù)對比dERM組術(shù)后BCVA(LogMAR)較術(shù)前明顯降低(P<0.05)，CMT較術(shù)前明顯減少(P<0.05)，F(xiàn)AZ面積較術(shù)前增大，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。術(shù)后SVD、DVD和術(shù)前相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表5 dERM組PPV手術(shù)前后BCVA、CMT、FAZ對比 M(P25，P75)

表6 dERM組PPV手術(shù)前后黃斑區(qū)微循環(huán)對比

2.3iERM組與dERM組PPV術(shù)后各參數(shù)對比iERM組與dERM組PPV術(shù)后BCVA(LogMAR)、CMT、FAZ面積相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表7。iERM組與dERM組PPV術(shù)后SVD及DVD相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表8。

表7 iERM組與dERM組PPV手術(shù)后BCVA、CMT、FAZ對比 M(P25，P75)

表8 iERM組與dERM組PPV術(shù)后黃斑區(qū)微循環(huán)對比

3討論

本研究通過OCTA初步觀察并對比iERM、dERM與正常對照組的黃斑區(qū)微循環(huán)狀態(tài)。視網(wǎng)膜血管叢由淺叢及深叢組成，其中淺叢位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和神經(jīng)纖維層，深叢位于內(nèi)核層。淺叢血管呈向心型分布，深叢血管呈同心型分布，二者間相互間垂直連接。中央凹毛細(xì)血管叢在中央凹邊緣形成一個環(huán)，產(chǎn)生一個無毛細(xì)血管的區(qū)域，即FAZ[9-10]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，iERM患眼FAZ面積較正常對照組明顯減小[8,11]。曾苗等[7]認(rèn)為，iERM對視網(wǎng)膜的牽拉作用主要集中在表層視網(wǎng)膜，牽拉作用能夠引起黃斑部視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管扭曲，并向中心凹聚集，因而視網(wǎng)膜淺層FAZ的面積明顯減小；同時，F(xiàn)AZ面積能更加直觀地反映ERM對視網(wǎng)膜淺層組織的損害程度。本研究亦顯示，無論是iERM組還是dERM組，F(xiàn)AZ面積均較正常對照組減小。ERM的存在導(dǎo)致了內(nèi)層視網(wǎng)膜被牽拉、形成皺褶，隨著病程進(jìn)展出現(xiàn)血管移位、FAZ面積變小。ERM可引起黃斑區(qū)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致黃斑區(qū)毛細(xì)血管網(wǎng)受損、密度下降，最終影響視力[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，iERM組和dERM組總體SVD均低于正常對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。iERM組與dERM組總體DVD均明顯低于正常對照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。推測ERM對黃斑區(qū)微循環(huán)的破壞，可能首先開始于深層毛細(xì)血管，因而iERM和dERM患者均表現(xiàn)出總體DVD的明顯降低。iERM組和dERM組中心凹SVD均高于正常對照組，但僅iERM組和正常對照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且iERM組顯著高于dERM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；iERM組和dERM組中心凹DVD明顯高于正常對照組，但僅iERM組和正常對照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；iERM組中心凹DVD高于dERM組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們認(rèn)為，中心凹血流密度的增加反映了ERM患者的血管從中心凹旁至中心凹的移位，這與上述FAZ面積的減小有著同樣的病理過程。但在dERM，雖然FAZ面積較正常對照組明顯減小，但中心凹血流密度卻沒有明顯增加，我們推測這可能與糖尿病導(dǎo)致的黃斑區(qū)微循環(huán)破壞有關(guān)。iERM組和dERM組旁中心凹SVD均低于正常對照組，但僅dERM組和正常對照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；iERM組和dERM組旁中心凹DVD明顯低于正常對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。我們認(rèn)為，iERM和dERM患者均表現(xiàn)出旁中心凹血流密度減低，是因?yàn)镋RM的向心性收縮、牽拉，使血管向中心凹移位造成的。對iERM患眼而言，旁中心凹DVD的變化可能更為明顯。而對dERM患眼而言，旁中心凹無論SVD和DVD均受到了影響。Zhang等[12]納入DM患者2 221眼與健康眼1 838眼進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與健康正常對照組比較，DM患者血流密度顯著下降。因而，dERM患眼不僅受到ERM牽拉的影響，本身已經(jīng)存在缺血缺氧等導(dǎo)致的血流密度的降低。

PPV聯(lián)合ERM、ILM剝除術(shù)是目前治療ERM主流手術(shù)方式，手術(shù)解除了ERM對視網(wǎng)膜的牽拉，大部分患者術(shù)后視力獲得提高，同時可以改善黃斑區(qū)微循環(huán)，術(shù)后黃斑中心凹無血管區(qū)增大，MVD增加[6-7]。本研究結(jié)果與既往的研究類似，iERM組和dERM組術(shù)后FAZ面積均較術(shù)前增大，但差異均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時，兩組術(shù)后FAZ面積的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。本研究中iERM組術(shù)后中心凹SVD、DVD均較術(shù)前降低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；dERM組術(shù)后中心凹SVD較術(shù)前降低，DVD較術(shù)前增高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組術(shù)后中心凹DVD亦無明顯差異。我們推測，手術(shù)可能解除了ERM對視網(wǎng)膜的牽拉，黃斑形態(tài)趨于恢復(fù)，扭曲、移位的血管也逐漸復(fù)位，最終導(dǎo)致FAZ面積增大、中心凹血流密度降低。但這需我們進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。同時，Kitagawa等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后FAZ面積與術(shù)前FAZ面積相關(guān)，因此術(shù)前FAZ面積可以作為評估治療時機(jī)的參考。但本研究隨訪時間較短，可能導(dǎo)致這種變化并不明顯，且本研究樣本量較小，容易產(chǎn)生誤差，也未進(jìn)行相關(guān)性分析。我們發(fā)現(xiàn)，iERM組術(shù)后總體及旁中心凹DVD較術(shù)前明顯增高，其余MVD與術(shù)前相比均無明顯差異。而dERM組術(shù)后總體及旁中心凹SVD、DVD均較術(shù)前有增高趨勢，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與既往的研究類似，韓風(fēng)梅等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，iERM術(shù)后淺層和深層MVD分別由(29.99±9.12)%和(30.01±10.31)%增加至(34.78±8.19)%和(39.64±6.06)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。手術(shù)解除了牽拉，使視網(wǎng)膜形態(tài)逐漸恢復(fù)，CMT顯著降低、BCVA明顯改善，但微循環(huán)的恢復(fù)可能是一個更為漫長的過程。相較于dERM，iERM組術(shù)后DVD的增加較dERM組更為明顯，可能與iERM組患者術(shù)后CMT下降比dERM組更明顯有關(guān)，也可能與dERM組對ILM剝除造成的損傷更為敏感有關(guān)。Romano等[8]認(rèn)為，dERM組黃斑部毛細(xì)血管網(wǎng)對ILM剝除產(chǎn)生的Müller細(xì)胞機(jī)械損傷更為敏感，導(dǎo)致深層毛細(xì)血管缺血及黃斑部無灌注，造成外層視網(wǎng)膜的損傷。這也提示我們，dERM對ILM剝除造成的損傷可能更為敏感，需要更長的時間來恢復(fù)。因此，對于選擇dERM患者的手術(shù)時機(jī)和術(shù)式，應(yīng)較iERM更為慎重，也期待大樣本的進(jìn)一步的臨床研究。

綜上所述，iERM和dERM都會對黃斑區(qū)微循環(huán)造成不同程度的損害，造成FAZ面積減小、旁中心凹深層血流密度降低，dERM對黃斑區(qū)微循環(huán)的改變比iERM更明顯。PPV聯(lián)合ERM、ILM剝除術(shù)早期可以改善iERM患者DVD，而對dERM改善不明顯。本研究有一定的局限性，回顧性研究中存在著不可避免的選擇和信息偏差，同時，ERM本身也是一個進(jìn)展和恢復(fù)都較緩慢的疾病，如果隨訪時間延長、隨訪次數(shù)增加，并能動態(tài)觀察術(shù)后恢復(fù)情況，可能會更準(zhǔn)確地評價手術(shù)效果。另外，因樣本量較少，容易產(chǎn)生抽樣誤差。因此，需要樣本量更大、隨訪更完善的前瞻性研究來對比兩組手術(shù)的預(yù)后。