沙庫(kù)巴曲纈沙坦輔助治療對(duì)慢性心力衰竭患者心功能及NT-proBNP、AngⅡ和醛固酮水平的影響

卞申國(guó)，馮麗霞

(南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院 1 心血管內(nèi)科,2 重癥醫(yī)學(xué)科，南陽(yáng) 473000)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各類心血管疾病的終末階段，主要臨床表現(xiàn)為心肌損傷、心臟結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變、心臟泵血功能異常，且死亡率極高[1]。臨床研究顯示[2-3]，CHF呈進(jìn)行性發(fā)展，且與交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活有關(guān)。臨床推薦治療方案為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEIs)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡ receptor blockers，ARBs)+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs)，被稱為治療CHF的“金三角”藥物。但受年齡、腎功能、基礎(chǔ)疾病的影響，“金三角”藥物的使用受到限制，且5年死亡率仍在50%以上[4]。因此，以沙庫(kù)巴曲纈沙坦為代表的新型抗心力衰竭藥物成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)，其藥物是腦啡肽酶抑制劑與ARBs的復(fù)方制劑，可同時(shí)作用于利鈉肽系統(tǒng)(natriuretic peptide system，NPS)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)[5]。我國(guó)對(duì)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF的研究尚處于探索階段。本研究旨在分析沙庫(kù)巴曲纈沙坦輔助治療CHF的療效及對(duì)N-端腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)表達(dá)水平的影響，以期為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月～2020年1月本院接受治療的120例CHF患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性(見(jiàn)表1)。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批件號(hào)：LLSCYJ2018041)。本研究患者均知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合CHF相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]者。② NYHA心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)者。③ 左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 急性心力衰竭者。② 合并心、肝、腎功能嚴(yán)重不全者。③ 近期接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)者。④ 對(duì)本研究治療藥物不耐受者。⑤ 妊娠或哺乳期女性。

1.2 治療方法

對(duì)照組接受常規(guī)對(duì)癥治療，包括抗心力衰竭、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、限制鈉鹽攝入、降壓、降糖等。常規(guī)抗心力衰竭口服藥物包括呋塞米片(華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020457，規(guī)格20 mg)1片/次，bid；螺內(nèi)酯片(國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093097，規(guī)格20 mg)1片/次，qd；單硝酸異山梨酯片(上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990113，規(guī)格20 mg)1片/次，bid；鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000292，規(guī)格5 mg)2片/次，bid；酒石酸美托洛爾片(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065355，規(guī)格25 mg)1片/次，bid。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片[Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002，以沙庫(kù)巴曲纈沙坦計(jì)100 mg(沙庫(kù)巴曲49 mg/纈沙坦51 mg)]輔助治療，起始劑量為50 mg，bid；根據(jù)患者耐受狀況逐漸增加至200 mg,bid。兩組均規(guī)律服藥3個(gè)月。

1.3 臨床療效

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：① 顯效：NYHA心功能分級(jí)改善Ⅱ級(jí)及以上，且心力衰竭癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)。② 有效：NYHA心功能分級(jí)改善Ⅰ級(jí)及以上且不足Ⅱ級(jí)。③ 無(wú)效：NYHA心功能分級(jí)無(wú)變化或改善不足Ⅰ級(jí)或病情惡化。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

① 采用EPIQ7C彩色多普勒超聲診斷儀(Phylips公司；S5-1探頭，探頭頻率1.0～5.0 Hz)檢測(cè)心功能指標(biāo)[每搏輸出量(SV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室后壁厚度(LVPW)、LVEF]和心室重構(gòu)指標(biāo)[左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、左室壁應(yīng)力(MWS)、左室重構(gòu)指數(shù)(LVRI)]。② 于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，經(jīng)3000 r/min離心5 min后取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)NT-proBNP、AngⅡ和ALD表達(dá)水平。③ 觀察兩組治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率(91.67%)高于對(duì)照組(73.33%，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=60，n(%)

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組心功能指標(biāo)SV、LVEF、LVEDV和LVPW比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組SV和LVEF升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；LVEDV和LVPW降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組心功能指標(biāo)比較

2.3 兩組左心室重構(gòu)指標(biāo)比較

治療前，兩組LVMI、MWS和LVRI比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組LVMI和MWS降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)；LVRI升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組左心室重構(gòu)指標(biāo)比較

2.4 兩組NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平比較

治療前，兩組NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 治療前后兩組NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為20.00%和16.67%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=60,n(%)

3 討論

近年來(lái)，隨著對(duì)CHF研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)CHF的發(fā)生發(fā)展不僅與SNS及RAAS的激活有關(guān)，還與NPS密切相關(guān)[5]。因此，CHF的治療模式也發(fā)生了轉(zhuǎn)變，在ACEIs/ARBs+β受體阻滯劑+MRAs等藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)成為新的治療模式，而且顯示出較好的療效[6-7]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦屬于新型ARNI，口服活性較高，具有擴(kuò)血管、抑制SNS及RAAS、抗心肌肥大及纖維化的作用[8]。有研究報(bào)道[9]，沙庫(kù)巴曲纈沙坦適用范圍廣，對(duì)“金三角”藥物效果不佳、高血鉀癥及收縮壓超過(guò)100 mmHg的患者均適用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率(91.67%)高于對(duì)照組(73.33%)，提示在常規(guī)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦輔助治療CHF效果更好。這可能與庫(kù)巴曲纈沙坦的雙重作用機(jī)制有關(guān)。CHF是SNS及RAAS過(guò)度激活導(dǎo)致的，這一過(guò)程可以通過(guò)NPS進(jìn)行補(bǔ)償。若無(wú)法補(bǔ)償，疾病將進(jìn)一步發(fā)展[10]。常規(guī)的抗心力衰竭藥物僅針對(duì)SNS及RAAS，而沙庫(kù)巴曲纈沙坦還作用于NPS，故可提高治療效果。CHF的病理過(guò)程為心力衰竭導(dǎo)致心臟SV及LVEF下降、LVEDV增加、心肌增加，由此可引發(fā)心功能不全。為保證血液供應(yīng)，正常心臟會(huì)加大做功量和耗氧量，導(dǎo)致心臟負(fù)荷量進(jìn)一步增加。這種代償機(jī)制使得心肌細(xì)胞肥大，細(xì)胞間質(zhì)改變、細(xì)胞壞死和凋亡，致使心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[11-12]。本研究結(jié)果提示，觀察組SV、LVEF和LVRI高于對(duì)照組，LVEDV、LVPW、LVMI和MWS低于對(duì)照組，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦能更好地改善患者心功能、逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)。這與孫濤等[13]的研究結(jié)果一致，提示聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF對(duì)改善患者心功能及阻抑制心室重構(gòu)的作用更好。

臨床研究發(fā)現(xiàn)[14]，NPS是由心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)和樹(shù)眼鏡蛇屬利鈉肽(DNP)4種肽類組成的旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌系統(tǒng)，在心臟、血管、腎臟的維持方面具有重要作用。NT-proBNP由76個(gè)氨基酸殘基組成，由前體BNP分解后形成，其分泌及合成與心肌細(xì)胞的刺激有關(guān)。相比于BNP，NT-proBNP穩(wěn)定性高、半衰期長(zhǎng)，可作為CHF患者心臟受損程度及預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)[15]。AngⅡ和ALD是RAAS的主要活性物質(zhì)，其中AngⅡ可通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)心肌纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致心肌重構(gòu)，同時(shí)AngⅡ還可提高醛固酮合酶的活性，促進(jìn)ALD合成及分泌[16]。在ALD的作用下，氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎性反應(yīng)被激活，大量分泌的炎癥因子使血管發(fā)生炎癥、病變，最終導(dǎo)致血管損害[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平低于對(duì)照組，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可進(jìn)一步降低NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，有助于機(jī)體恢復(fù)。劉聰?shù)萚18]在心力衰竭大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大鼠在發(fā)生心力衰竭時(shí)，血清中BNP、AngⅡ和ALD水平會(huì)顯著增加。其水平降低與RAAS系統(tǒng)的拮抗作用有關(guān)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可同時(shí)作用于RAAS及NRS，拮抗作用更強(qiáng)。本研究還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦安全性較高。

綜上所述，聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦輔助治療CHF患者臨床療效更好，能改善患者心功能、抑制心室重構(gòu)，還能降低血清中NT-proBNP、AngⅡ和ALD的表達(dá)，減少機(jī)體氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)。